Är du lite nyfiken eller fascinerad av konkurrerande varningsbrev?

Postat av Matthew Walker on Juli 14, 2021

Visste du att du kan ladda ner inspektionsobservationer från konkurrenter för att ta reda på vilka kvalitetsproblem som sannolikt kommer att resultera i varningsbrev?

För inte länge sedan publicerade FDA sina Inspektionsobservationsdatauppsättningar. De är Excel-kalkylblad med de fruktade 483 inspektionsobservationer och varningsbrev som FDA utfärdar efter att ha utfört inspektion av tillverkare. Det finns ett kalkylblad för vart och ett av följande ämnesområden, och vi kommer att ta en titt på observationerna "Enheter". En post-mortem dataanalys eller spekulativ dataobduktion om du vill... Vad kan vi lära oss när vi undersöker en FDA-inspektionsobservation?

• Biologics
• Läkemedel
• enheter
• Mänsklig vävnad för transplantation
• Radiologisk hälsa
• Delar 1240 och 1250
• Livsmedel (inkluderar kosttillskott)
• Veterinärmedicin
• Övervakning av bioforskning
• Speciella krav
• Totalt antal besiktningar och 483:or

Dessa är avvikelser skrivna av FDA till Code of Federal Regulations, så det kommer inte att finnas någon statistik för ISO 13485:2016 eller förordning (EU) 2017/745. Det kommer att finnas massor av fynd under "QSR" eller 21 CFR 820. De goda nyheterna, till skillnad från en ISO-standard, är att Code of Federal Regulations är allmänt tillgänglig online gratis. Det är inte ett spel som betalas för att spela och vi kan dela den fullständiga texten av kravet utan att bryta mot några upphovsrättslicensavtal. 

De 10 bästa områdena för inspektionsobservationer och varningsbrev är: 

1. CAPA-förfaranden
2. Klagomålsförfaranden
3. Rapportering av medicinsk utrustning
4. Inköpskontroller
5. Avvikande produkt
6. Processvalidering
7. Kvalitetsrevisioner
8. Dokumentation av CAPA-åtgärder och resultat
9. Utbildning
10. Device Master Record

Korrigerande och förebyggande åtgärder är den vanligaste orsaken till varningsbrev

Det vinnande kvalitetssystemets krav som resulterade i flest 483 inspektionsobservationer och varningsbrev gällde korrigerande och förebyggande åtgärder enligt 21 CFR 820.100(a). Detta resultat listas när en tillverkare misslyckas med att upprätta ett CAPA-förfarande eller förfarandet är otillräckligt. Detta fynd citerades 165 gånger. Dessutom dokumenterades inte CAPA-aktiviteter eller deras resultat eller var inte tillräckligt dokumenterade totalt 32 gånger enligt 21 CFR 820.100(b). Detta ger oss totalt 197 observationer för CAPA-processen.

Korrigerande och förebyggande åtgärder är att antingen fixa ett identifierat problem och se till att det inte händer igen, eller att stoppa ett potentiellt problem från att hända i första hand. Det är både det reaktiva och proaktiva svaret på kvalitetsproblem och produktavvikelser. Texten i kravet är:

"§820.100 Korrigerande och förebyggande åtgärder.
(a) Varje tillverkare ska upprätta och underhålla rutiner för att genomföra korrigerande och förebyggande åtgärder. Förfarandena ska innehålla krav på:
(1) Analysera processer, arbetsoperationer, koncessioner, kvalitetsrevisionsrapporter, kvalitetsdokument, servicedokument, klagomål, returnerad produkt och andra källor till kvalitetsdata för att identifiera befintliga och potentiella orsaker till produktavvikelser eller andra kvalitetsproblem. Lämplig statistisk metod ska vid behov användas för att upptäcka återkommande kvalitetsproblem.
(2) Undersöka orsaken till avvikelser relaterade till produkter, processer och kvalitetssystemet;
(3) Identifiera de åtgärder som behövs för att korrigera och förhindra upprepning av avvikande produkt- och andra kvalitetsproblem;
(4) Verifiera eller validera den korrigerande och förebyggande åtgärden för att säkerställa att sådan åtgärd är effektiv och inte negativt påverkar den färdiga enheten;
(5) Implementering och registrering av förändringar i metoder och procedurer som behövs för att korrigera och förhindra identifierade kvalitetsproblem;
(6) Säkerställa att information relaterad till kvalitetsproblem eller avvikande produkter sprids till de som är direkt ansvariga för att kvalitetssäkra en sådan produkt eller förebygga sådana problem; och
(7) Lämna in relevant information om identifierade kvalitetsproblem, såväl som korrigerande och förebyggande åtgärder, för ledningens granskning.
(b) Alla aktiviteter som krävs enligt detta avsnitt och deras resultat ska dokumenteras."

Vi kan se att under avsnitt (a) är kravet att det finns en etablerad och underhållen processkontroll med en numerisk lista över nödvändiga in- och utgångar för den processen. Processkontrollen är enkel, använd en procedur. Du måste upprätta ett förfarande och du måste upprätthålla det. Det är en del av de första 165 observationerna.

Den andra delen är att förfarandet måste vara "tillräckligt". Det betyder att punkterna (1)-(7) måste åtgärdas inom det förfarandet. Till exempel är nummer (2) "Undersöka orsaken till avvikelser i samband med produkt, processer och kvalitetssystemet." Det betyder att proceduren inte bara ska förklara att ditt kvalitetssystem kommer att göra den undersökningen, utan vem som kommer att göra det och hur de kommer att göra det. 

"Orsaken till avvikelser ska utredas", kanske inte är en adekvat processkontroll. Ja, det tog upp behovet av en grundorsaksutvärdering, men gör den det på ett adekvat sätt? 

"RA/QA-chefen kommer att fylla i eller tilldela en anställd att slutföra grundorsaksutvärderingen av korrigerande åtgärder med hjälp av metoder som en '5-varför-analys' genom att fylla i avsnitt 2. I CAPA-rapportformuläret." Denna formulering ligger mycket närmare vad som behövs i ett förfarande. Den förklarar vem som gör vad, ungefär hur de kan göra det, var den aktiviteten dokumenteras och identifierar posten som aktiviteten producerar.

Vilket leder oss till de extra 32 fynden där aktiviteterna och deras resultat antingen inte dokumenterades eller gjordes så dåligt. Det är därför det är viktigt att identifiera indata (Root Cause Analysis) och output (avsnitt 2 i CAPA-rapporten). Det låter dig, inspektören eller en revisor spåra från förfarandet till protokollet som en del av processen producerar för att visa överensstämmelse. 

Som det urgamla talesättet säger, "om det inte är dokumenterat hände det inte". Den posten ska visa att ja du gjorde en grundorsaksanalys (aktiviteten) och vad slutsatsen av den analysen var (resultatet av den aktiviteten). Dessa typer av poster är så viktiga för ditt kvalitetssystem att det finns en hel process dedikerad till kontroll av poster. Jag ska ge dig en ledtråd, det är Subpart-M i QSR. 

Detta är också en bra segway för att visa hur processerna går hand i hand och CAPA är kopplat till dokumentkontroll, registerkontroll och ditt kvalitetssystem. Dina systemprocesser kommer kontinuerligt att lindas tillbaka till varandra på detta sätt. Till exempel är CAPA:er en nödvändig input i din ledningsgranskningsprocessen, så om du inte har en CAPA-procedur utför du inte adekvata ledningsgranskningar. 

En notering om andra system

Om ditt kvalitetssystem också överensstämmer med ISO 13485:2016, är korrigerande åtgärder och förebyggande åtgärder separata poster under separata underklausuler. Korrigerande åtgärder finns i 8.5.2., och förebyggande åtgärder finns i 8.5.3. Men om du har ett moget kvalitetssystem som aldrig har haft en förebyggande åtgärd, kan din CA vara bra, men PA för den processen kan vara otillräcklig.

En branschstandard för CAPA är att tillämpa ett riskbaserat tillvägagångssätt, och vi har ett helt webinar dedikerat till ämnet! Hur man skapar en riskbaserad CAPA-process

Klagomål är den näst vanligaste orsaken till varningsbrev

Silvermedaljen går till klagomål. Ungefär som CAPA är det största problemet inga eller otillräckliga förfaranden för hantering av klagomål. Detta specifika fynd citerades 139 gånger (övergripande klagomålshantering har fler men denna specifika fråga var den mest citerade). Inte för att låta som ett brutet rekord, men återigen, klagomålshantering är en specifik process som kräver ett "etablerat och underhållet förfarande".

Som en procedur måste den existera, den måste underhållas och varje process har krav på input och output som måste beskrivas. Klagomålshantering är lite annorlunda i QSR genom att det inte finns en "klagomåls" underdel. Klagomål finns under underdel M-Records, närmare bestämt 21 CFR 820.198 Klagomålsfiler. 

För att jämföra, Klagomål i enlighet med ISO 13485:2016 finns under Mätanalys och förbättring, särskilt underavsnitt 8.2.2. Klagomålshantering. Det är inklämt mellan feedback och rapportering till tillsynsmyndigheter. Det måste ha gjorts med avsikt eftersom dessa processer är naturligt sammanflätade och deras input och output direkt matas in i varandra:

"§820.198 Klagomålsakter.
(a) Varje tillverkare ska föra klagomålsfiler. Varje tillverkare ska upprätta och underhålla rutiner för att ta emot, granska och utvärdera klagomål av en formellt utsedd enhet. Sådana förfaranden ska säkerställa att:
(1) Alla klagomål behandlas på ett enhetligt och i rätt tid;
(2) Muntliga klagomål dokumenteras vid mottagandet; och
(3) Klagomål utvärderas för att avgöra om klagomålet representerar en händelse som måste rapporteras till FDA enligt del 803 i detta kapitel, Medical Device Reporting."

Detta underavsnitt av 'Records' kan vara mindre intuitivt än vad vi såg under CA/PA. Vi kan se att vi måste upprätthålla klagomålsfiler. Vi behöver också ett förfarande som omfattar mottagande, granskning och utvärdering av klagomål. Sedan måste vi utse en formellt utsedd klagomålshanteringsenhet för att göra allt detta. 

Vidare måste vi se till att klagomål hanteras enhetligt och effektivt. Det bör vara en cookie-process med en känd tidslinje. Varje klagomål går igenom samma granskning och utvärdering inom en viss tidsperiod. Om det tar sex månader att granska ett klagomål är det definitivt inte ett "i tid". 

Alla klagomål kommer inte att skickas till dig via certifierad e-post med "Klagomål" skrivet överst i stort DJÄRV brev. Ibland kommer människor helt enkelt att berätta för dig om ett klagomål de har verbalt och din process måste definiera hur den hanterar dessa verbala kommunikationer. Annars kommer din FDA-inspektionsobservation att skrivas, och du riskerar att få varningsbrev.

Detta väcker naturligtvis frågan, vad är ett klagomål? Hur vet jag om jag fått en? Lyckligtvis ger 21 CFR 820.3 oss definitioner, en av dem är vad ett klagomål är "(B) Klagomål avser all skriftlig, elektronisk eller muntlig kommunikation som påstår brister relaterade till identitet, kvalitet, hållbarhet, tillförlitlighet, säkerhet, effektivitet eller prestanda hos en enhet efter att den släppts för distribution.".

Det finns ingen frågesport i slutet av detta men jag vill varna dig för att detta förmodligen kommer att vara med på testet. Varje gång du ställer en sådan fråga och förordningen ger en definition för det, är det en bra idé att ta med den definitionen i ditt förfarande. Detta är ett sätt att säkerställa att det finns enhetlighet i förståelsen av ett förfarande. Om du missar ett klagomål för att du inte insåg att det var ett klagomål är din process inte effektiv. Så småningom kommer en revisor att ta reda på bristerna i processen, dokumentera ett fynd och du kommer att göra en CAPA för att åtgärda det.   

Varje klagomål behöver granskas, men inte varje klagomål behöver utredas. Detta var en mycket mindre citerad fråga (5). Du får bestämma att en utredning inte behövs. Men om du gör det måste du föra ett register över varför du beslutade det och namnge den person som är ansvarig för det beslutet. 

Det är inte carte' blanche att bara skriva av utredningar när man vill. Det finns vissa saker som kräver en utredning och det finns inget vedertaget skäl för att inte utföra en. Ett exempel är när det finns ett möjligt fel på en enhet, det är märkning eller förpackning som uppfyller någon av deras specifikationer. Dessa måste utredas utan undantag. Vad ditt system har tillåtelse att göra är att om du redan har gjort en undersökning och du har fått liknande klagomål, behöver du inte upprepa samma undersökning för varje klagomål. 

Ett viktigt koncept för klagomålshantering är att du ska pröva dina klagomål allt eftersom du tar emot dem. Det finns vissa typer av klagomål som måste rapporteras till FDA. Mer information finns faktiskt under 21 CFR 803, inte 820 som vi har undersökt. Dessa speciella klagomål måste vara identifierbart åtskilda från dina normala klagomål. Dessa klagomål behöver specifikt fastställas; 

• Huruvida enheten inte uppfyllde specifikationerna;
• Huruvida enheten användes för behandling eller diagnos; och
• Eventuellt samband mellan enheten och den rapporterade incidenten eller biverkningen.

Utöver de särskilda anmälningsbara klagomålen har alla utredningar vissa nödvändiga resultat. Genom att behandla varje klagomål på ett enhetligt repeterbart sätt kan detta kokas ner till en form. Att skapa ett specifikt klagomålsformulär säkerställer faktiskt att all nödvändig information har dokumenterats. Varje registrering av en utredning av din formellt utsedda klagomålshanteringsenhet måste inkluderas;

• Namnet på enheten;
• Datumet då klagomålet mottogs;
• Varje unik enhetsidentifierare (UDI) eller universell produktkod (UPC) och alla andra enhetsidentifieringar och kontrollnummer som används;
• Den klagandes namn, adress och telefonnummer;
• Klagomålets art och detaljer;
• Datum och resultat av undersökningen;
• Eventuella korrigerande åtgärder som vidtas; och
• Eventuellt svar till den klagande.

Vissa företag och företag sprider sig över hela världen och har många webbplatser överallt. Inte alla tillverkare är begränsade till att innehålla all sin verksamhet i en enda byggnad. Det finns tillfällen då den formellt utsedda klagomålshanteringsenheten kan vara någon annanstans än där tillverkningen äger rum. Det är acceptabelt så länge kommunikationen mellan de två är rimligen acceptabel. Tillverkaren behöver tillgång till journalerna över de klagomålsundersökningar som utförts. Precis som allt måste dokumenteras, måste all den dokumentationen också kunna produceras. Om inte, kommer din inspektör att producera FDA 483 inspektionsobservationer och varningsbrev.  

Om klagomålshanteringsenheten är utanför USA måste journalerna vara tillgängliga i USA antingen från den plats där tillverkarens register normalt förvaras eller hos den ursprungliga distributören. 

Klagomålshantering och vaksamhetsrapportering är ämnen som vi ofta tycker har fastnat i varandra som kardborreband. Vi tycker att de är så sammankopplade att vi har en kombination Webinarium för hantering av klagomål och vaksamhetsrapportering.

Medicinsk utrustningsrapportering är den tredje vanligaste orsaken till varningsbrev

Bronsmedaljmottagaren visar en minskning av antalet FDA-inspektionsobservationer. Totalt 68 skrevs för räkenskapsåret 2020, och dessa fynd har stor sannolikhet att resultera i varningsbrev eftersom dessa incidenter kan innebära allvarliga skador och dödsfall. Vi saktar ner, men detta är fortfarande ett ämne som får en FDA-inspektionsobservation nästan varje vecka.

Men återigen en del av problemet är inga eller dåliga rutiner för att kontrollera denna process. Inte att förväxla med (EU) MDR eftersom vi som bransch älskar akronymer så mycket, Medical Device Reporting hänvisas till inom kvalitetssystemets krav i 21 CFR 820. Vi tog en titt ovan i Klagomålshantering. Det som gör detta unikt är att MDR faktiskt bor i 21 CFR 803 Medical Device Reporting. Vad som gör det ännu mer speciellt är att del 803 är ytterligare uppdelad i underdelar. 

Vi ska ta en titt på underdel E som är rapporteringskraven för tillverkare. Rapportering av medicinsk utrustning är en process och behöver som sådan en procedur för att kontrollera den och den proceduren måste upprätthållas. 

Några viktiga punkter att fånga är att det finns rapporteringstidlinjer som mäts i kalenderdagar från det att du blir medveten om information som rimligen tyder på att en av dina enheter;

"(1) Kan ha orsakat eller bidragit till dödsfall eller allvarlig skada eller
(2) Har fungerat fel och denna enhet eller en liknande enhet som du marknadsför skulle sannolikt orsaka eller bidra till dödsfall eller allvarlig skada, om felet skulle återkomma. "

Det finns några viktiga takeaways. Först börjar klockan ticka ner kalenderdagar, inte arbetsdagar, och helgdagar räknas. Du kan inte vänta med att rapportera att din enhet dödade någon eftersom det är runt helgerna och under några helger. 

För det andra är att rapporteringstiderna varierar, vanligtvis mellan 5 och 30 kalenderdagar. Det betyder att det är viktigt att känna till den specifika tidslinjen för den typ av rapport du gör och vad den myndighet som har jurisdiktion kräver för en tidslinje. FDA kan skilja sig från Health Canada som i sin tur kan skilja sig från EU osv. 

För det tredje är ribban att uppfylla är vad som skulle vara "rimligen känt", och det är något av ett tvetydigt krav som är öppet för tolkning.

De hjälper till att klargöra detta med,

"(I) All information som du kan få genom att kontakta en användaranläggning, importör eller annan initial reporter;
(Ii) All information i din ägo; eller
(Iii) All information som du kan få genom analys, testning eller annan utvärdering av enheten."

De två första är vanligtvis inte ett problem, men den som tenderar att få mindre uppmärksamhet är djupare analys, testning eller utvärdering av enheten. Due diligence krävs här för att säkerställa att du faktiskt känner till informationen som borde vara "rimligen känd" för dig. 

Utredningsbördan och grundorsaksbestämning läggs helt på tillverkarnas axlar och det är en process som kan ta lite tid. Vad händer när tidpunkten för rapportering närmar sig med stormsteg men din utredning inte kommer att vara klar innan klockan går ut? Det korta svaret är att anmäla det ändå.

Det längre svaret är att rapportera vilken information du har med en förklaring till varför rapporten inte har all nödvändig information. Förklara sedan vad du gjorde för att försöka få all information och lämna in en kompletterande eller uppföljande rapport senare för att fylla i luckorna. Att bara ha en delrapport klar är ingen ursäkt för att missa rapporteringsdeadline. Det är dock den perfekta ursäkten för att få en FDA-inspektionsobservation eller varningsbrev.

Källa: https://medicaldeviceacademy.com/warning-letters/