Även syntetiska livsformer med ett litet genom kan utvecklas | Quanta Magazine

För sju år sedan visade forskare att de kunde ta bort celler till sina absoluta grunder och skapa en livsform med det minsta genomet som fortfarande tillät det att växa och dela sig i labbet. Men genom att avskaffa halva sin genetiska belastning förlorade den "minimala" cellen också en del av den hårdhet och anpassningsförmåga som naturligt liv utvecklats under miljarder år. Det fick biologer att undra om minskningen kan ha varit en enkel resa: Hade de lämnat cellerna oförmögna att utvecklas när de beskärade cellerna till det nödvändigaste, eftersom de inte kunde överleva en förändring i ens en gen till?

Nu har vi bevis på att även en av de svagaste, enklaste självreplikerande organismerna på planeten kan anpassa sig. Under bara 300 dagar av evolution i labbet, generationens motsvarighet till 40,000 XNUMX människoår, återfick ynka minimala celler all kondition de hade offrat, ett team vid Indiana University rapporterade nyligen i tidskriften Natur. Forskarna fann att cellerna svarade på urvalstryck ungefär lika bra som de små bakterierna som de härrörde från. En andra forskargrupp vid University of California, San Diego kom till en liknande slutsats oberoende i arbete som har godkänts för publicering.

"Det visar sig att livet, till och med ett så enkelt töntigt liv som en minimal cell, är mycket mer robust än vi trodde," sa Kate Adamala, en biokemist och biträdande professor vid University of Minnesota som inte var involverad i någon av studierna. "Du kan kasta stenar på den, och den kommer fortfarande att överleva." Även i ett genom där varje enskild gen tjänar ett syfte, och en förändring verkar vara skadlig, formar evolutionen organismer adaptivt.

"Det är en fantastisk prestation," sa Roseanna Zia, en fysiker vid University of Missouri vars forskning syftar till att bygga en fysikbaserad modell av en minimal cell och som inte var involverad i studien. Det nya arbetet visade att även utan genomresurser att avvara, sa hon, kan de minimala cellerna öka sin kondition med slumpmässiga förändringar i väsentliga gener.

De nya evolutionsexperimenten börjar ge insikter om hur de minsta, enklaste organismerna kan utvecklas - och hur evolutionens principer förenar alla former av liv, även genetiska nyheter som utvecklats i laboratorier. "Vi ser allt oftare bevis för att denna [minimal cell] är en organism som inte är något bisarrt och till skillnad från resten av livet på jorden," säger John Glass, en författare på Natur studie och ledare för den syntetiska biologigruppen vid J. Craig Venter Institute (JCVI) i Kalifornien som först konstruerade minimalcellen.

Vad händer om vi "släpper det lös"?

Precis som 19- och 20-talets fysiker använde väte, den enklaste av alla atomer, för att göra avgörande upptäckter om materia, har syntetiska biologer utvecklat minimala celler för att studera livets grundläggande principer. Det målet förverkligades 2016 när Glass och hans kollegor producerade en minimal cell, JCVI-syn3.0. De modellerade det efter Mycoplasma mycoides, en getboende parasitbakterie som redan klarar sig med ett mycket litet arvsmassa. År 2010 hade teamet konstruerat JCVI-syn1.0, en syntetisk version av den naturliga bakteriecellen. Med hjälp av det som en guide, upprättade de en lista över gener som var kända för att vara väsentliga, samlade dem i en jästcell och överförde sedan det nya genomet till en närbesläktad bakteriecell som tömdes på sitt ursprungliga DNA.

Två år senare på en konferens i New England, Jay Lennon, en evolutionär biolog vid Indiana University Bloomington, lyssnade på ett föredrag från Clyde Hutchison, en professor emeritus vid JCVI som hade lett teamet som konstruerade minimalcellen. Efteråt frågade Lennon honom: "Vad händer när du släpper lös den här organismen?" Det vill säga, vad skulle hända med de minimala cellerna om de utsattes för naturligt urvalstryck som bakterier i det vilda?

För Lennon som evolutionsbiolog var frågan en självklar fråga. Men efter att han och Hutchison båda grubblat över det i några minuter, blev det uppenbart att svaret inte var det.

Den minimala cellen "är en typ av liv - det är en artificiell typ av liv, men det är fortfarande liv," sa Lennon, eftersom den uppfyller den mest grundläggande definitionen av liv som något som kan reproducera och växa. Den bör därför reagera på evolutionära tryck precis som gorillor, grodor, svampar och alla andra organismer gör. Men den övergripande hypotesen var att det strömlinjeformade genomet kan "förlama denna organisms förmåga att adaptivt utvecklas", sa Lennon.

Ingen hade dock en aning om vad som verkligen skulle hända, eftersom forskare i allmänhet har varit mycket noga med att hålla minimala celler från att utvecklas. När prover av cellerna distribueras av JCVI till något av de cirka 70 labb som nu arbetar med dem, levereras de orörda och frysta vid minus 80 grader Celsius. När du tar ut dem är det som deras första dag på jorden, Lennon sa: "Dessa är helt nya celler som aldrig hade sett en dag av evolution."

Kort efter deras möte satte Hutchison Lennon i kontakt med Glass, som delade prover av sitt teams minimala celler med Lennons labb i Indiana. Sedan började Lennon och Roy Moger-Reischer, hans dåvarande doktorand, att arbeta.

Testa de strömlinjeformade cellerna

De började med ett experiment som syftade till att mäta mutationshastigheter i de minimala cellerna. De överförde upprepade gånger en bit av den växande minimala cellpopulationen till petriskålar, vilket befriade cellerna att växa utan att begränsa influenser som konkurrens. De fann att den minimala cellen muterades i en takt som var jämförbar med den konstruerade M. mycoides — vilket är den högsta av alla registrerade bakteriell mutationsfrekvens.

Mutationerna i de två organismerna var ganska lika, men forskarna märkte att en naturlig mutationsbias var överdriven i den minimala cellen. I den M. mycoides celler, var en mutation 30 gånger mer sannolikt att byta ett A eller ett T i den genetiska koden för ett G eller ett C än tvärtom. I den minimala cellen var det 100 gånger mer sannolikt. Den troliga förklaringen är att vissa gener som tas bort under minimeringsprocessen normalt förhindrar den mutationen.

I en andra serie experiment, snarare än att ta över en liten grupp av celler, överförde forskarna täta populationer av celler i 300 dagar och 2,000 XNUMX generationer. Det möjliggjorde mer konkurrens och naturligt urval, vilket gynnade fördelaktiga mutationer och uppkomsten av genetiska varianter som så småningom hamnade i alla celler.

För att mäta cellernas kondition beräknade de sin maximala tillväxthastighet var 65:e till 130:e generation. Ju snabbare cellerna växte, desto fler dotterceller producerade de för nästa generation. För att jämföra konditionen hos utvecklade och outvecklade minimala celler fick forskarna dem att tävla mot förfädernas bakterier. De mätte hur många cellerna var i början av experimentet och efter 24 timmar.

De beräknade att den ursprungliga minimala cellen hade förlorat 53% av sin relativa kondition tillsammans med sina icke-essentiella gener. Minimeringen hade "gjort cellen sjuk", sa Lennon. Men i slutet av experimenten hade de minimala cellerna utvecklat all den konditionen tillbaka. De kunde gå tå till tå mot de förfäders bakterier.

"Det fick mig att bli galen," sa Anthony Vecchiarelli, en mikrobiolog vid University of Michigan som inte var involverad i studien. "Du skulle kunna tro att om du bara har väsentliga gener, nu har du verkligen begränsat mängden evolution som ... kan gå i den positiva riktningen."

Men kraften i det naturliga urvalet var tydlig: det optimerade snabbt konditionen i även den enklaste autonoma organismen, som hade liten eller ingen flexibilitet för mutation. När Lennon och Moger-Reischer justerade för organismernas relativa kondition fann de att de minimala cellerna utvecklades 39 % snabbare än de syntetiska M. mycoides bakterier som de härrörde från.

Avvägningen mellan rädsla och girighet

Studien var ett "otroligt tankeväckande" första steg, sa Vecchiarelli. Det är osäkert vad som skulle hända om cellerna skulle fortsätta att utvecklas: Skulle de få tillbaka några av generna eller komplexiteten som de förlorade i minimeringsprocessen? Själva minimalcellen är trots allt fortfarande lite av ett mysterium. Cirka 80 av de gener som är nödvändiga för dess överlevnad har ingen känd funktion.

Fynden väcker också frågor om vilka gener som behöver stanna i den minimala cellen för att naturligt urval och evolution ska fortsätta.

Sedan 2016 har JCVI-teamet lagt till några icke-essentiella gener för att hjälpa de minimala cellinjerna att växa och dela sig mer som naturliga celler. Innan de gjorde det växte JCVI-syn3.0 och delade sig i konstiga former, ett fenomen som Glass och hans team undersöker för att se om deras minimala celler delar sig på det sätt som urceller gjorde.

Forskarna fann att de flesta av de fördelaktiga mutationer som gynnas av naturligt urval i deras experiment fanns i väsentliga gener. Men en kritisk mutation var i en icke-essentiell gen som kallas ftsZ, som kodar för ett protein som reglerar celldelning. När det muterade in M. mycoides, blev bakterien 80 % större. Märkligt nog ökade inte samma mutation i den minimala cellen dess storlek. Det visar hur mutationer kan ha olika funktioner beroende på det cellulära sammanhanget, sa Lennon.

I en kompletterande studie, som har godkänts av iScience men ännu inte publicerat, en grupp ledd av Bernhard Palsson vid University of California, San Diego rapporterade liknande resultat från experiment på en variant av samma minimala cell. De hittade ingen ftsZ mutation i deras utvecklade minimala celler, men de hittade liknande mutationer i andra gener som styr celldelning, vilket betonar poängen att det finns flera sätt att uppnå ett biologiskt resultat, sa Palsson.

De tittade inte på cellstorlek, men de kontrollerade vilka gener som uttrycktes före, under och efter evolutionens episod. De observerade en "rädsla-girighet avvägning", en tendens som också ses hos naturliga bakterier att utveckla mutationer i gener som hjälper dem att växa snarare än mutationer som skulle producera fler DNA-reparationsproteiner för att korrigera felen.

Här kan du se att "mutationer tenderar att spegla de cellulära processer som behövs för att förbättra en funktion", sa Palsson.

Att demonstrera att den minimala cellen kan utvecklas som celler med ett mer naturligt genom var viktigt eftersom det validerade "hur väl det representerar livet i allmänhet", sa Zia. För många forskare är hela poängen med en minimal cell att fungera som en kritiskt användbar guide för att förstå mer komplexa naturliga celler och de regler de följer.

Andra studier börjar också undersöka hur minimala celler reagerar på naturliga tryck. En grupp rapporterade i iScience år 2021 att minimala celler snabbt kan utveckla resistens mot olika antibiotika, precis som bakterier.

Att veta vilka gener som är mer benägna att mutera och leda till användbara anpassningar kan en dag hjälpa forskare att designa läkemedel som blir bättre på vad de gör i kroppen med tiden. För att bygga robusta syntetiska livsformer som har mycket olika förmågor måste evolutionsbiologer och syntetiska biologer arbeta tillsammans, "för oavsett hur mycket du konstruerar det, är det fortfarande biologi, och biologin utvecklas", sa Adamala.