Global mikrobiomstudie ger ny syn på delade hälsorisker

Våra kroppar består av cirka 30 biljoner mänskliga celler, men de är också värd för cirka 39 biljoner mikrobiella celler. Dessa myllrande samhällen av bakterier, virus, protozoer och svampar i våra tarmar, i våra munnar, på vår hud och på andra ställen – gemensamt kallad det mänskliga mikrobiomet – består inte bara av frilastare och lurande patogener. Istället, som forskare alltmer uppskattar, bildar dessa mikrober ekosystem som är viktiga för vår hälsa. En växande mängd forskning syftar till att förstå hur störningar i dessa känsliga system kan beröva oss de näringsämnen vi behöver, störa matsmältningen av vår mat och möjligen utlösa åkommor i våra kroppar och sinnen.

Men vi vet fortfarande så lite om vårt mikrobiom att vi precis börjar svara på en mycket mer grundläggande fråga: Var kommer dessa mikrober ifrån? Kan de spridas från andra människor som ett förkylningsvirus eller magsjuka?

Nu har den största och mest omfattande analysen av mänsklig mikrobiomöverföring gett några viktiga ledtrådar. Forskning ledd av genomiker vid universitetet i Trento i Italien har hittat antydningar om att mikrobioma organismer hoppar mycket mellan människor, särskilt bland dem som tillbringar mycket tid tillsammans. Resultaten, publicerad i januari i Natur, fylla viktiga luckor i vår förståelse av hur människor sätter ihop sina mikrobiomer och omformulerar dem under hela livet.

Andra forskare har applåderat studien. Jose Clemente Litran, en docent i genetik och genomiska vetenskaper vid Icahn School of Medicine vid Mount Sinai, hyllade arbetet som "enastående" och sa att det gav det första tydliga måttet på hur mycket delning man kan förvänta sig bland familjemedlemmar eller de som bor tillsammans.

Studien väcker också spännande spekulationer om huruvida mikrober kan höja eller sänka våra risker för sjukdomar som diabetes eller cancer - och därmed ge en överförbar dimension till sjukdomar som vanligtvis inte anses vara smittsamma. För Brett Finlay, en professor i mikrobiologi vid University of British Columbia som skrev en kommentar för Vetenskap 2020 om den möjligheten, satte resultaten "den sista spiken i kistan att icke-smittsamma sjukdomar kanske inte borde kallas det."

Outgrundlig mångfald

Mikrobiomer är som fingeravtryck: så olika att inte två personer kan ha identiska. De är också otroligt dynamiska - växer, krymper och utvecklas så mycket under en persons livstid att en babys mikrobiom kommer att se drastiskt annorlunda ut när de växer upp. En handfull mikrobiella arter finns hos mer än 90 % av människorna i västerländska samhällen, men de flesta arter finns hos 20 % till 90 % av människorna. (Även Escherichia coli, som förmodligen är den enda tarmbakterien de flesta kan nämna, faller under 90 % frekvens.) Studier tyder på att icke-västerniserade samhällen har en ännu större mångfald av mikrober och mer varierande mikrobiomer.

Inom en population har två slumpmässigt utvalda individer vanligtvis mindre än hälften av sina mikrobiomarter gemensamt - i genomsnitt är överlappningen i den mikrobiella sammansättningen av tarmen mellan 30 % och 35 %. Mikrobiologer diskuterar om det finns en "kärn"-uppsättning av mikrobiella arter som alla friska människor har, men om den finns är det förmodligen en ensiffrig procentandel av totalen.

Att avgöra hur ofta mikrober passerar mellan människor är dock ett mycket mer formidabelt problem än att leta efter arter. En enskild art kan bestå av många olika stammar, eller genetiska varianter. Forskare behöver därför kunna identifiera enskilda stammar genom att titta på generna i mikrobiomeprover. Och i ett mänskligt mikrobiom kan det finnas mellan 2 miljoner och 20 miljoner unika mikrobiella gener, där mikroberna ständigt ombildar sina gener, muterar och utvecklas.

Det är därför det är "mycket svårare att lära sig hur mängderna av celler i mikrobiomet sprids än att lära sig hur man spårar spridningen av en patogen," sa Mireia Valles-Colomer, en postdoktor vid University of Trento och den första författaren till den nya studien. Tills nyligen var det omöjligt att spåra stammar genom en population.

I 2010, när Nicola Segata först började analysera massiva genetiska datamängder för Human Microbiome Project som postdoc vid Harvard University, de tillgängliga verktygen saknade den upplösning som behövdes för att fastställa vilka arter som fanns i människors mikrobiomer. De kunde identifiera den allmänna taxonomiska gruppen som en mikroorganism tillhörde, men det var som att begränsa någons plats till USA:s mellanvästern.

Under de närmaste åren hittade olika laboratorier bevis för att social interaktion och att leva i närheten påverkade mikrobiomer hos primater och möss. Studier av människor utförda på relativt isolerade populationer i Papua Nya Guinea och på andra håll hittade också signaturer på mikrobiell delning. Vissa hittade till och med spår av ev överföring från husdjur. Men på grund av begränsningarna i dessa studier var det inte klart hur mycket överföring som hände och om det hände överallt i samma grad.

Detta förändrades efter att Segata etablerade sitt labb vid University of Trento 2013. Han och hans team började skapa och förfina metagenomiska verktyg som kunde skilja mellan stammar av samma art, vilket gjorde det möjligt att studera mikrobiomöverföring mer i detalj.

Segata började undersöka denna fråga 2018 genom att analysera mikroberna hos mödrar och deras spädbarn. Hans grupps resultat och flera andra studier bekräftade tidigare misstankar om att det finns en enorm mängd överföring från mor till baby, så att mamman "präglar mikrobiomet vid födseln", sa Segata. Det senaste arbetet har visat att mammor fortsätter att göra det forma mikrobiomen av deras spädbarn under några år.

Men mångfalden av mikrobiomet förändras avsevärt mellan barndom och vuxen ålder, så detta tidiga arv från mödrar "förklarar inte mikroberna vi ser hos vuxna", sa Segata. I uppföljningsexperiment uteslöt forskarna i stort sett möjligheten att de nya mikroberna kom från maten folk åt, eftersom dessa mikrober inte kunde kolonisera tarmen särskilt bra.

Så "det måste vara överföring," sa Segata. "Det måste vara så att det vi har i magen kommer från andra individers tarm."

Dela med familj och vänner

För den nya globala analysen av mikrobiomer finslipade Segata, Valles-Colomer och deras kollegor sina verktyg tillräckligt för att känna igen tidigare okända arter och olika stammar av samma art. Med hjälp av dessa verktyg undersökte de mer än 9,700 20 prover av avföring och saliv från 800,000 länder på fem kontinenter, representerande samhällen med mycket olika livsstilar och täcker hela spektrumet av den mänskliga livslängden och många olika levnadsarrangemang. De spårade mer än XNUMX XNUMX stammar av mikrober mellan familjer, rumskamrater, grannar och byar och beräknade hur stor andel av de delade arterna som var samma stam.

Som de förväntade sig fann de att de flesta stammar ägde rum mellan mödrar och spädbarn under det första levnadsåret - cirka 50 % av de delade arterna som fanns i spädbarnens tarmar var stammar som spreds från modern. Moderns inflytande minskade med tiden - halkade från 27% vid 3 års ålder till 14% vid 30 års ålder - men försvann inte. Vissa äldre människor i Kina visade sig fortfarande dela påfrestningar med sina överlevande hundraåriga mödrar.

För Veena Taneja, en immunolog vid Mayo Clinic som inte var inblandad i studien, en av de mer överraskande godbitarna i resultaten var att även om spädbarn födda vaginalt delade fler stammar med sina mödrar än spädbarn födda med kejsarsnitt, försvann denna skillnad med tre år av ålder. "Människor gör en stor grej av det" att spädbarn som föds via kejsarsnitt kan löpa större risk för vissa sjukdomar, sa hon. Men resultaten tyder på att det kanske "inte borde vara en stor sak."

(Den uppfattningen bekräftades av en ny studie publicerad denna månad i Cell värd & mikrob. Den fann att bebisar födda via kejsarsnitt fick mindre av sin mammas mikrobiomer än bebisar födda vaginalt, men att de inte missade det eftersom de fick fler mikrober från bröstmjölk.)

När vi blir äldre fortsätter en ansenlig del av våra mikrobiomer att komma från människorna vi bor med eller nära. Föga överraskande fann en studie av Segata och kollegor att makar och andra fysiskt intima partners delade många mikrober: 13 % av tarmarterna de delade var av samma stam, liksom 38 % av deras delade orala arterna.

Men människor som levde tillsammans platoniskt var inte långt efter, med 12% för delade tarmarter och 32% för delade orala arter. Det beror på att, som Segata, Valles-Colomer och deras team fann, den enskilt viktigaste bestämningsfaktorn för överföring var tid tillsammans. Människor som bodde under ett tak delade de flesta påfrestningarna, men även människor som bodde i samma by tenderade att ha fler stammar gemensamt än människor som skildes åt med större avstånd. Frekvensen av stamdelning var konsekvent i olika samhällen, men teamet bekräftade tidigare fynd att människor i icke-västerniserade länder tenderar att ha mer olika mikrobiomer.

Forskarna fann också att stammar som är gemensamma kan gå förlorade med tiden. Tvillingar som växte upp tillsammans hade cirka 30 % stamdelningsnivå som sjönk till cirka 10 % efter 30 års liv åtskilda.

Segata tror att det är troligt att de flesta andra stammar av delade arter också kommer från andra människor - främst från nära kontakter som vänner eller arbetskamrater, men kanske också från människor som vi möter mycket mer kort och vardagligt. (Husdjur är dock förmodligen inte stora bidragsgivare: Segata sa att djur mestadels hyser mikrobiella arter som vanligtvis inte koloniserar eller kvarstår i oss.)

Fynden är det starkaste beviset hittills på att vi delar delar av våra mikrobiomer med de människor vi spenderar mest tid med. Det faktum att författarna kunde se detta mönster av överföring över hela världen, och inte bara i en enda befolkning, var "slående", sa Ilana Brito, en docent i biomedicinsk teknik vid Cornell University. Dessa datamängder är extremt bullriga, med många mutationer som sker i dessa olika organismer, tillade hon. Men teamet avslöjade framgångsrikt "signalen över bruset."

Det är inte klart hur mikrobioma organismer sprids mellan människor. Kyssar och sex förklarar en del av det, men mikrober kan också överföras genom droppar som spys ut av hosta och nysningar, eller så kan de plockas upp från förorenade ytor. Det finns också fortfarande mycket att lära sig om vilka mikrober som är lättare att sprida än andra. Att besvara den frågan är avgörande för att förstå konsekvenserna av idén att mikrobiomorganismer kan spridas.

Sprider hälsa eller sjukdom

Nu när omfattningen av delning har avslöjat distributionsmönstren för unika mikrober, kan vi undersöka vad som händer vid sjukdom. "I den meningen tror jag att det här arbetet är verkligen grundläggande," sa Clemente.

Vissa sjukdomar som vanligtvis inte anses vara smittsamma kan ha en förbisedd smittbar aspekt. Studier har hittat att många människor med sjukdomar som inte sprider sig person till person har mikrobiomer som verkar vara "skruvade upp", sa Finlay.

Några E.coli stammar kan till exempel frigöra gifter som kan öka risken för cancer. Personer med vissa kolorektala cancerformer vars mikrobiomer innehåller mer av en Fusobacterium arter tenderar att ha en sämre prognos och sämre resultat med behandling. Tarmmikrober som påverkar glukos- och insulinnivåerna i kroppen har kopplats till fetma och tillstånd som metabolt syndrom och även typ 2-diabetes. En obalanserad tarmmikrobiom har kopplats till neurodegeneration, och det är teoretiserat att det kan spela en roll vid hjärntillstånd som Alzheimers sjukdom.

"Om dessa sjukdomar är åtminstone delvis beroende av mikrobiomet, och då mikrobiomen är åtminstone delvis överförbar, så blir dessa sjukdomar åtminstone delvis överförbara," sade Segata.

Men "förstå den mängd som en viss mikrobiom bidrar till risken för [sjukdom], det är den svåra frågan," sa Clemente. Inte ens de flesta studier som hittar sådana associationer kan reta isär om mikroberna orsakar sjukdomen eller helt enkelt finner det lättare att kolonisera en person med risk för sjukdomen.

Om "dåliga" mikrober som ökar risken för icke-smittsamma hälsoproblem kan överföras mellan människor, så kan i teorin "bra" mikrober som minskar dessa risker också vara det. Vissa studier tyder på att mikrober kan vara skyddande, särskilt tidigt i livet, mot tillstånd som astma och allergier. Dela medvetet bitar av friska mikrobiomer, till exempel genom fekala transplantationer, har visat sig häpnadsväckande framgångsrik vid behandling av vissa sjukdomar och infektioner som bakterierna Clostridium difficile.

Vi utvecklades för att behålla våra mikrobiella populationer eftersom vi har stor nytta av dem, sa Jens Walter, en professor i ekologi, mat och mikrobiomet vid University College Cork och APC Microbiome Ireland. Det är därför Walter inte är övertygad av hypotesen att våra delade mikrober kan orsaka sjukdomar och dras mer till den motsatta idén, ibland kallad "gamla vänner" eller hygienhypotes. Den föreslår att genom hela evolutionen kan våra mikrobiomer ha hjälpt till att träna svaren från vårt immunsystem. Den moderna ökningen av användningen av antibiotika och antiseptika och vår större allmänna renlighet kan därför förändra mikrobiomets sammansättning och skapa fler hälsosårbarheter för oss.

Jämfört med ett sekel sedan, "vi sprider definitivt inte mikrober lättare i dagens värld," sade Walter. Inflammatorisk tarmsjukdom, multipel skleros, reumatoid artrit och typ 1-diabetes - som alla betraktas som immunologiska störningar snarare än smittsamma sjukdomar - är vanligare i västerländska samhällen som tenderar att använda antibiotika och antiseptika i stor utsträckning.

De fördelaktiga eller skadliga effekterna av att dela kan bero på vilka arter och stammar som delas, vilket fortfarande är lite av svart låda. Vi bör också tänka på, sa Brito, att det kanske inte är enskilda organismer i vår mikrobiom som påverkar vår hälsa utan snarare samhällen av dem som överförs tillsammans. Vissa organismer kan ha större betydelse i ett samhällssammanhang än i ett annat.

Segata, Valles-Colomer och deras team analyserade endast friska individer i sin studie, men i sin pågående forskning tillämpar de sina metagenomiska verktyg på datamängder från personer med sjukdomar för att se om dessa fynd belyser sambanden mellan hälsa och mikrobiomer.

De provar för närvarande också data från tre daghem - från spädbarn och deras föräldrar, syskon, husdjur och lärare. Forskarna hoppas kunna ta reda på hur mikroberna överförs och hur lång tid det tar för specifika tarm- och orala mikrober att hoppa mellan människor.

Att spåra spridningen av mikrobiomeorganismer försummades under lång tid eftersom "vi inte trodde att det skulle ha så stor inverkan på vår hälsa", sa Valles-Colomer. Nu när vi har teknikerna för att undersöka mikrobiomet, "ser vi att det är associerat med praktiskt taget vilken sjukdom som helst."

Redaktörens anmärkning: Forskning av Segata och hans grupp har fått finansiering från Simons Foundation, som också finansierar detta redaktionellt oberoende tidning. Simons Foundations finansieringsbeslut har inget inflytande på vår täckning.