Den största genetiska studien hittills avslöjar DNA-profiler som leder till cancer

Återutgiven av Platon

anhängare: 0

big genomic data visualisering bioteknik SU-fakulteten

Cancer är som illvilliga snöflingor. Var och en har en unik uppsättning mutationer i sina gener, som gradvis vänder dem till den mörka sidan. Så småningom, utan hänsyn till sina grannar, förstör muterade celler vävnader, organ och liv.

Men deras uppsättning genetiska mutationer - en signatur - kan också bli deras undergång. Liksom fingeravtryck eller DNA kvar på en brottsplats kan vi använda dessa signaturer för att jaga cancerceller, spika de skyldiga med medicin samtidigt som vi lämnar oskyldiga, friska celler ifred.

Nyckeln är en databas som dokumenterar dessa signaturer. Fingeravtryck är värdelösa om det inte finns något att matcha dem mot. Att söka efter släktträd skulle inte vara möjligt utan släktforskningssajter med öppen källkod. På samma sätt, för att jaga biologiska terrorister som cancer, behöver vi en hel bok av genetiska mutationer som referens.

Vi fick det precis. I en omfattande studie Ett team från Storbritannien som täckte över 12,000 XNUMX tumörer kartlade genetiska förändringar som leder till att normala celler utvecklas till cancerceller. En skattkammare, datasetet fångade unika genetiska "fingeravtryck" av vanliga typer av cancer, men också sällsynta individuella mutationer som speglar en persons historia.

Studien och dess resulterande katalog är den största i sitt slag. Genom att jämföra den nya mutationsatlasen med tidigare studier, fann teamet 58 nya, vilket ledde dem till potentiella genetiska förändringar och livsstilsfaktorer som driver cancer. Därefter utvecklade de en algoritm för att matcha mutationssignaturer i databasen med nya vävnadsprover, och byggde ett helt brottsplatsundersökningssystem för cancerscreening.

"Anledningen till att det är viktigt att identifiera mutationssignaturer är för att de är som fingeravtryck på en brottsplats - de hjälper till att lokalisera cancerbovar." sade studiens huvudförfattare, Dr Serena Nik-Zainal vid University of Cambridge. "Vissa mutationssignaturer har kliniska eller behandlingsmässiga implikationer - de kan belysa abnormiteter som kan riktas mot specifika läkemedel eller kan indikera en potentiell "akilleshäl" i enskilda cancerformer."

Vändningen

Vi har ungefär 30 miljarder celler i våra kroppar. Med åldern ändrar varje cells genom långsamt sina DNA-bokstäver.

"Just nu ackumulerar varje cell i min kropp mutationer, så om de lever tillräckligt länge kommer det att vara oundvikligt att de kommer att utveckla en tumör." sade Nik-Zainal. "När det är sagt, låt oss komma ihåg att en människa är gjord av 30 miljarder celler, alla ackumulerande mutationer, och bara en av dem kommer att starta en cancer under hela mitt liv. Det här är otroligt."

Så varför blir vissa normala celler dåliga?

Vi har vetat i decennier att kopieringsredigeringar till DNA kan aktivera onkogena - eller pro-cancergener - samtidigt som de stänger av gener som normalt skyddar mot denna process. Cancerceller delar sig också oftare än normala celler. Dessa upptäckter ledde till kraftfulla behandlingar, inklusive kemoterapi och immunterapier.

Men dessa insikter är relativt grova, som att måla cancerns genomiska landskap med ett brett penseldrag; lite individualitet sipprar in. Och med cancer spelar det unika med både värden och mönstret av genetiska mutationer betydelse.

Ange mutationssignaturer.

Här ligger fokus på förändringar i den exakta bokstäverna i DNA när en cell blir cancerös. Olika cancertyper har distinkta mutationer samtidigt som de delar vissa gemensamma drag. Dessa signaturer fångar både värdens vanor – till exempel om de röker – och själva cancern, som att inte kunna reparera skadat DNA.

Med andra ord, en mutationssignatur fångar ett specifikt mönster av DNA-bokstavsförändringar och reparerar till ett mycket personligt fingeravtryck av en persons cancer. Precis som med faktiska fingeravtryck finns det likheter mellan olika människor och cancerformer. Studien tog en smart väg: först jagade de vanliga signaturer i cancer från olika organ och människor. De korsförsökte sedan signaturer mellan organ, och spikade så småningom fast 120 viktiga mutationssignaturer som är gemensamma för alla cancerformer i studien.

Processen är som att ta foton av olika ansikten, men så småningom blanda ihop dem för att hitta gemensamma drag i funktioner, samtidigt som det framhäver skillnader.

Teamet hade tur med en enorm tillgång: 100,000 Genomes Project of Genomics England, som sekvenserade hela arvsmassan hos tiotusentals människor. Den "har ett större antal helgenomsekvenser än tidigare stora cancersekvenseringsprojekt tillsammans", säger Dr. Dávid Szüts vid forskningscentret för naturvetenskap i Budapest, som inte var involverad i studien. "Eftersom mekanismen bakom många signaturer fortfarande är okänd, ger studien också grogrund för vidare undersökning."

En regnbåge av mutationer

Sammantaget screenade teamet för enkla eller dubbla DNA-bokstavsförändringar i 12,222 3,000 cancerprover. Den resulterande datamängden var ett odjur att döda. För att fiska fram mutationssignaturer utvecklade de en beräkningsmetod som analyserar vanliga mutationer från sällsynta. Som en förnuftskontroll validerade teamet sina resultat genom att matcha deras data från två databaser med öppen källkod, som var och en innehåller ungefär XNUMX XNUMX cancerprover.

[Vi tittade på] "tusentals och tusentals mutationer, och det ger oss mycket kraft att kunna titta på mönster över patientprover," sa Nik-Zainal.

För varje organ hittade teamet bara 5 till 10 vanliga signaturer, vilket tyder på en röd tråd i cancer som skulle kunna väljas för bättre behandling. Matchande signaturer över organ hittade de 58 nya fingeravtryck, som jämfördes med ett tidigare globalt försök att dokumentera cancermutationer. Vissa var vanliga bland patienter; andra mer unika, retas ut "snöflingans" karaktär av cancer.

Med ytterligare detektivarbete jagade de potentiella orsaker till mutationssignaturerna. Några av de skyldiga var redan välkända: nyp-tucks som äventyrar DNA:s förmåga att reparera sig själv efter en paus.

Andra avslöjade mer gåtfulla skador. En signatur för hjärntumörer, till exempel, var förvånansvärt lik prover sprängda med UV-ljus. Exponering för platina matchade med flera typer av cancer, inklusive äggstocks-, mag- och bröstcancer. En annan signatur, kallad SBS4 (ja, de har inte de mest catchy namnen) är starkt förknippad med tobaksanvändning, men med en överraskande matchning till bröst- och tjocktarmscancer – potentiellt ett mål för läkemedelsutveckling för att döda flera fåglar i en smäll.

I likhet med färger kan mutationssignaturer kombineras till ett spektra - en regnbåge av olika mutationsprofiler. Om det låter komplicerat beror det på att cancer är extremt komplex. Olika signaturer kan hjälpa oss att dekonstruera ett komplext, cancerogent genetiskt recept så att vi kan förstå det och i sin tur veta hur vi ska kontrollera det.

Vad händer nu?

Att ta fingeravtryck av cancergenom är inte precis iögonfallande, men databasen kan driva nästa generation av cancerbehandlingar.

Mängden information är häpnadsväckande – till och med författarna erkände att de sträckte upp händerna vid ytterligare analyser. Istället utvecklade och släppte de en algoritm som passar nya cancergenetiska data till datasetet. Dubbad FitMS, eller Signature Fit Multi-Step, använder programvaran samma tillvägagångssätt som studien: först anpassa signaturer till vanliga signaturer och sedan bredda omfattningen för att identifiera ytterligare sällsynta signaturer.

Verktyget är fritt tillgängligt så att läkare kan matcha ett nytt vävnadsprov till databasen. Denna "signaturpassande" process kan i teorin diagnostisera och skräddarsy patientens cancerbehandling till deras specifika uppsättning mutationer.

"Denna studie visar hur kraftfulla tester för sekvensering av hela genomet kan vara för att ge ledtrådar om hur cancern kan ha utvecklats, hur den kommer att bete sig och vilka behandlingsalternativ som skulle fungera bäst." sade Michelle Mitchell från Cancer Research UK.

Image Credit: Zita / Shutterstock.com

Tidsstämpel: 26 april 2022