Med sina nyfikna ögon, lurviga nos och frodiga päls sitter musen – med smeknamnet Xiao Zhu eller Little Bamboo – smidigt uppflugen på en bambustjälk och gör en vacker pose för kameran. Men den här musen finns inte i naturen.
Tillverkad i ett labb i Peking tänjer Xiao Zhu på gränsen för vad som är möjligt för genteknik och syntetisk biologi. Istället för att hysa de vanliga 20 paren av kromosomer, har musen och dess syskonkohorter bara 19 par. Två bitar av olika kromosomer smältes samman på konstgjord väg i ett vågat experiment som frågade: snarare än att justera enskilda DNA-bokstäver eller flera gener, kan vi återställa en befintlig genomisk spelbok i grossistledet, blanda runt massiva block av genetiskt material samtidigt?
Det är en moonshot idé. Om genomet är en bok, är genredigering som att kopiera redigering – att ändra ett stavfel här och där, eller fixa flera grammatiska fel med noggrant placerade justeringar.
Teknik på kromosomnivå är en helt annan best: det är som att ordna om flera stycken eller flytta hela avsnitt av en artikel och samtidigt hoppas att ändringarna lägger till funktioner som kan överföras till nästa generation.
Att programmera om livet är inte lätt. Xiao Zhus DNA-smink är byggd av genetiska bokstäver som redan har optimerats av eoner av evolutionärt tryck. Det är ingen överraskning att mixtrande med en etablerad genomisk bok ofta resulterar i ett liv som inte är livskraftigt. Hittills är det bara jäst som har överlevt att deras kromosomer ändras.
Smakämnen ny studie, publicerad i Vetenskap, gjorde tekniken möjlig för möss. Teamet sammansmälta på konstgjord väg bitar från möss kromosomer. Ett sammansmält par tillverkat av kromosom fyra och fem kunde stödja embryon som utvecklades till friska - om än något konstigt - möss. Anmärkningsvärt nog, även med denna tektoniska förändring till sin normala genetik, kunde mössen reproducera och föra över sina konstruerade genetiska egenheter till en andra generation av avkommor.
"För första gången i världen har vi uppnått fullständig kromosomomarrangemang hos däggdjur, vilket gör ett nytt genombrott inom syntetisk biologi." sade studieförfattaren Dr Wei Li vid den kinesiska vetenskapsakademin.
På ett sätt härmar tekniken evolutionen i en rasande fart. Baserat på befintliga data om mutationshastigheter skulle den typ av genetiskt byte som introduceras här i allmänhet ta miljontals år att uppnå naturligt.
Studien är inte perfekt. Vissa gener i de konstruerade mössen var onormalt nedjusterade, vilket liknade ett mönster som vanligtvis ses vid schizofreni och autism. Och även om mössen växte till vuxen ålder och kunde föda upp friska ungar, var födelsetalen mycket lägre än hos deras icke-konstruerade kamrater.
Trots det är studien en tour de force, sade Evolutionsbiolog Dr. Harmit Malik vid Fred Hutchinson Cancer Center i Seattle, som inte var inblandad i studien. Vi har nu denna "vackra verktygslåda" för att ta itu med utestående frågor om genomiska förändringar i större skala, vilket potentiellt kan kasta ljus över kromosomsjukdomar.
Vänta, vad är kromosomer igen?
Verket utnyttjar evolutionens mångåriga genetiska lekbok för att bygga nya arter.
Låt oss backa. Våra gener är kodade i DNA-dubbelhelixkedjor, som liknar band som flyter inuti cellen. Det är inte utrymmeseffektivt. Naturens lösning är att linda varje kedja runt en proteinspole, som skivor av prosciutto snurrade över en mozzarellastav. Ytterligare vändningar packar dessa strukturer i små puckar - bildpärlor på ett snöre - som sedan lindas in i kromosomer. Under mikroskopet ser de mest ut som bokstaven X.
Varje art har ett visst antal kromosomer. Mänskliga celler - förutom spermier och ägg - alla har 46 individuella kromosomer arrangerade i 23 par, ärvt från varje förälder. Labbmöss däremot har bara 20 par. Den kompletta uppsättningen kromosomer kallas karyotypen, härledd från det grekiska ordet "kärna" eller "frö".
Att blanda och matcha kromosomer har länge varit en del av evolutionen. Enligt nuvarande uppskattningar ackumulerar en gnagare i allmänhet ungefär 3.5 kromosomomläggningar varje miljon år; vissa segment raderas, andra dupliceras eller blandas. För primater är förändringshastigheten ungefär hälften så stor. Att flytta runt bitar av kromosomer kan tyckas drastiskt för alla djur, men när de är livskraftiga banar förändringarna vägen för att utveckla helt andra arter. Vår kromosom två, till exempel, smältes samman från två separata, men justeringen finns inte i gorillan, vår nära evolutionära kusin.
Den nya studien syftade till att göra en bättre än evolution: med hjälp av genteknik, frågade den, kan vi kondensera miljontals år av evolution till bara några månader? Det är inte bara för vetenskaplig nyfikenhet: kromosomsjukdomar ligger bakom några av våra tuffaste medicinska gåtor, som barnleukemi. Forskare har tidigare utlöst kromosomomläggning med hjälp av strålning, men resultaten var inte lätta att kontrollera, vilket gjorde det omöjligt för djuren att föda nya avkommor. Här tog syntetiska biologer ett mer målinriktat grepp.
Det första steget är att ta reda på varför kromosomerna är resistenta mot stora förändringar i sin organisation. Som det visar sig är en stor hicka att byta - eller sammansmälta - kromosombitar en biologisk egenhet som kallas imprinting.
Vi får kromosomer från båda föräldrarna, där varje uppsättning innehåller liknande gener. Dock är bara en uppsättning påslagen. Hur processen med imprinting fungerar är fortfarande mystiskt, men vi vet att det begränsar embryonala cellers förmåga att utvecklas till flera typer av mogna celler och begränsar deras potential för genteknik.
Tillbaka i 2018, samma team fann att radering av tre gener kan åsidosätta det biokemiska programmet som präglar stamceller. Här använde de dessa "olåsta" stamceller för att genetiskt lappa ihop två kromosompar.
De satte först ögonen på kromosom ett och två, de två största i ett musgenom. Med hjälp av CRISPR högg teamet isär kromosomerna, så att de kunde byta genetiska bitar och omformas till stabila genetiska konstruktioner. Celler som hyste kromosomförändringen injicerades sedan i oocyter - äggceller. De resulterande embryona transplanterades till surrogathonmöss för att mogna ytterligare.
Bytet var dödligt. Den konstgjorda kromosomen, med kromosom två följt av kromosom ett, eller 2+1, dödade fostret under utveckling bara 12 dagar efter befruktningen. Samma två kromosomer sammansmälta i motsatt riktning, 1+2, hade bättre tur och gav levande ungar med endast 19 kromosompar. Babymössen var onormalt stora för sin storlek och verkade i flera tester mer oroliga än sina vanliga kamrater.
Ett andra kromosomfusionsexperiment klarade sig bättre. Kromosomerna 4 och 5 är mycket mindre i storlek, och det resulterande embryot – kallat 4+5 – utvecklades till friska musungar. Även om de också saknade ett kromosompar, verkade de förvånansvärt normala: de var inte lika oroliga, hade genomsnittliga kroppsvikter, och när de mognade födde de ungar som också saknade ett par kromosomer.
Med andra ord, laget konstruerade en ny karyotyp i en däggdjursart som kunde föras vidare genom generationer.
En helt ny värld av syntetisk biologi?
För Malik handlar allt om skala. Genom att övervinna präglingsproblemet, "är världen deras ostron så långt som genteknik," han sade till Vetenskapsmannen.
Teamets nästa mål är att använda tekniken för att lösa svåra kromosomsjukdomar snarare än att designa mutanta arter. Artificiell evolution är knappast runt hörnet. Men studien visar upp den överraskande anpassningsförmågan hos däggdjursgenom.
"Ett av målen inom syntetisk biologi är att skapa komplext flercelligt liv med designade DNA-sekvenser", skrev författarna. "Att kunna manipulera DNA i stor skala, inklusive på kromosomnivå, är ett viktigt steg mot detta mål."
Bildkredit: Kinesiska vetenskapsakademin
