การศึกษาทางพันธุกรรมที่ใหญ่ที่สุดจนถึงปัจจุบันเผยให้เห็นโปรไฟล์ดีเอ็นเอที่นำไปสู่โรคมะเร็ง

ประทับเวลา: 26 เมษายน 2022 10:00 น
โหนดต้นทาง: 1281605
คณะเทคโนโลยีชีวภาพการสร้างภาพข้อมูลจีโนมขนาดใหญ่

มะเร็งก็เหมือนเกล็ดหิมะที่เป็นอันตราย แต่ละคนมีชุดการกลายพันธุ์ที่เป็นเอกลักษณ์ในยีนของมัน และค่อยๆ เปลี่ยนพวกมันไปสู่ด้านมืด ในที่สุด เซลล์ที่กลายพันธุ์จะทำลายเนื้อเยื่อ อวัยวะ และชีวิต โดยไม่สนใจเพื่อนบ้าน

แต่ชุดการกลายพันธุ์ทางพันธุกรรมซึ่งเป็นลักษณะเฉพาะของพวกมันก็อาจเป็นความหายนะได้เช่นกัน เช่นเดียวกับลายนิ้วมือหรือ DNA ที่ถูกทิ้งไว้ในที่เกิดเหตุ เราสามารถใช้ลายเซ็นเหล่านั้นเพื่อตามล่าเซลล์มะเร็ง จับผู้กระทำผิดด้วยยา ในขณะเดียวกันก็ปล่อยเซลล์ที่บริสุทธิ์และมีสุขภาพดีไว้ตามลำพัง

สิ่งสำคัญคือฐานข้อมูลที่บันทึกลายเซ็นเหล่านี้ ลายนิ้วมือจะไม่มีประโยชน์หากไม่มีสิ่งใดที่จะเทียบเคียงได้ การสืบค้นลำดับวงศ์ตระกูลจะเป็นไปไม่ได้หากไม่มีไซต์ลำดับวงศ์ตระกูลแบบโอเพ่นซอร์ส ในทำนองเดียวกัน ในการไล่ล่าผู้ก่อการร้ายทางชีววิทยา เช่น มะเร็ง เราจำเป็นต้องมีบัญชีแยกประเภทผู้กระทำความผิดในการกลายพันธุ์ทางพันธุกรรมทั้งหมดเป็นข้อมูลอ้างอิง

เราเพิ่งได้รับมัน ในการศึกษาครั้งใหญ่ ทีมงานจากสหราชอาณาจักรครอบคลุมเนื้องอกมากกว่า 12,000 ก้อน โดยทำแผนผังการเปลี่ยนแปลงทางพันธุกรรมที่ทำให้เซลล์ปกติพัฒนาเป็นมะเร็ง ชุดข้อมูลนี้เป็นขุมสมบัติที่บันทึก "ลายนิ้วมือ" ทางพันธุกรรมที่เป็นเอกลักษณ์ของมะเร็งชนิดทั่วไป แต่ยังรวมถึงการกลายพันธุ์ที่เกิดขึ้นได้ยากซึ่งสะท้อนถึงประวัติของบุคคล

การศึกษาและแคตตาล็อกผลลัพธ์เป็นแคตตาล็อกที่ใหญ่ที่สุดในประเภทเดียวกัน เมื่อเปรียบเทียบแผนที่การกลายพันธุ์ใหม่กับการศึกษาก่อนหน้านี้ ทีมงานพบข้อมูลใหม่ 58 รายการ ซึ่งบ่งชี้ถึงการเปลี่ยนแปลงทางพันธุกรรมที่อาจเกิดขึ้นและปัจจัยการดำเนินชีวิตที่ทำให้เกิดมะเร็ง ต่อมาพวกเขาได้พัฒนาอัลกอริธึมเพื่อจับคู่ลายเซ็นการกลายพันธุ์ในฐานข้อมูลกับตัวอย่างเนื้อเยื่อใหม่ และสร้างระบบการสืบสวนสถานที่เกิดเหตุทั้งหมดเพื่อคัดกรองมะเร็ง

“เหตุผลที่สำคัญในการระบุลายเซ็นการกลายพันธุ์ก็เพราะพวกเขาเป็นเหมือนลายนิ้วมือในที่เกิดเหตุ ซึ่งช่วยระบุผู้กระทำผิดของโรคมะเร็ง” กล่าวว่า ผู้เขียนหลักของการศึกษา ดร. Serena Nik-Zainal จากมหาวิทยาลัยเคมบริดจ์ “ลักษณะการกลายพันธุ์บางอย่างมีผลกระทบทางคลินิกหรือการรักษา โดยสามารถเน้นความผิดปกติที่อาจมุ่งเป้าไปที่ยาบางชนิด หรืออาจบ่งชี้ถึง 'ส้นเท้า Achilles' ที่อาจเกิดขึ้นในมะเร็งแต่ละชนิด"

การเปลี่ยน

เรามีเซลล์ประมาณ 30 พันล้านเซลล์ในร่างกายของเรา เมื่ออายุมากขึ้น จีโนมของแต่ละเซลล์จะเปลี่ยนตัวอักษร DNA ของมันอย่างช้าๆ

“ตอนนี้ทุกเซลล์ในร่างกายของฉันกำลังสะสมการกลายพันธุ์ ดังนั้นหากพวกมันมีชีวิตอยู่ได้นานเพียงพอ มันก็จะหลีกเลี่ยงไม่ได้ที่พวกมันจะกลายเป็นเนื้องอก” กล่าวว่า นิค-ไซนัล. “ถึงจะบอกว่า จำไว้ว่ามนุษย์ประกอบด้วยเซลล์ 30 พันล้านเซลล์ การกลายพันธุ์ทั้งหมดสะสม และมีเพียงเซลล์เดียวเท่านั้นที่จะเริ่มเป็นมะเร็งตลอดชีวิตของฉัน นี่มันอัศจรรย์มาก."

แล้วทำไมเซลล์ปกติบางเซลล์ถึงเสียล่ะ?

เราทราบกันมานานหลายทศวรรษว่าการคัดลอกการแก้ไข DNA สามารถพลิกกลับยีนที่ก่อให้เกิดมะเร็งหรือยีนที่ก่อให้เกิดมะเร็ง ขณะเดียวกันก็ปิดยีนที่ปกติจะป้องกันกระบวนการนี้ เซลล์มะเร็งยังแบ่งตัวบ่อยกว่าเซลล์ปกติ การค้นพบเหล่านี้นำไปสู่การรักษาที่มีประสิทธิภาพ รวมถึงเคมีบำบัดและการบำบัดด้วยภูมิคุ้มกัน

แต่ข้อมูลเชิงลึกเหล่านี้ค่อนข้างหยาบ เช่น การวาดภาพภูมิทัศน์จีโนมของมะเร็งด้วยการลากพู่กันเป็นวงกว้าง มีเอกลักษณ์เฉพาะตัวเพียงเล็กน้อยที่ซึมเข้ามา และด้วยโรคมะเร็ง ความเป็นเอกลักษณ์ของทั้งโฮสต์และรูปแบบของการกลายพันธุ์ทางพันธุกรรมก็มีความสำคัญ

ป้อนลายเซ็นกลายพันธุ์

จุดเน้นอยู่ที่การเปลี่ยนแปลงตัวอักษรที่แม่นยำของ DNA เมื่อเซลล์กลายเป็นมะเร็ง มะเร็งประเภทต่างๆ มีการกลายพันธุ์ที่แตกต่างกันแต่ก็มีความเหมือนกันบางอย่างเหมือนกัน ลายเซ็นเหล่านี้บันทึกทั้งนิสัยของโฮสต์—เช่น พวกมันสูบบุหรี่—และตัวมะเร็งเอง เช่น ไม่สามารถซ่อมแซม DNA ที่เสียหายได้

กล่าวอีกนัยหนึ่ง ลายเซ็นการกลายพันธุ์จะจับรูปแบบเฉพาะของการเปลี่ยนแปลงและซ่อมแซมตัวอักษร DNA ให้เป็นลายนิ้วมือส่วนบุคคลของมะเร็งของบุคคล เช่นเดียวกับลายนิ้วมือที่เกิดขึ้นจริง มีความคล้ายคลึงกันระหว่างบุคคลและมะเร็ง การศึกษาใช้แนวทางที่ชาญฉลาด ประการแรก พวกเขาค้นหาลักษณะทั่วไปของมะเร็งจากอวัยวะและผู้คนต่างๆ จากนั้นพวกเขาก็ตรวจสอบลายเซ็นระหว่างอวัยวะต่างๆ และในที่สุดก็สามารถสรุปลายเซ็นการกลายพันธุ์ที่สำคัญ 120 รายการซึ่งพบได้ทั่วไปในมะเร็งทั้งหมดของการศึกษานี้

กระบวนการนี้เหมือนกับการถ่ายภาพใบหน้าต่างๆ แต่ในที่สุดก็ผสมผสานเข้าด้วยกันเพื่อค้นหาคุณสมบัติที่เหมือนกัน ในขณะเดียวกันก็เน้นความแตกต่างด้วย

ทีมโชคดีด้วยทรัพย์สินมหาศาล: โครงการจีโนม 100,000 ของจีโนมิกส์ ประเทศอังกฤษ ซึ่งจัดลำดับจีโนมทั้งหมดของคนนับหมื่น ดร. David Szüts จากศูนย์วิจัยวิทยาศาสตร์ธรรมชาติในบูดาเปสต์ กล่าวว่า "มีลำดับจีโนมทั้งหมดมากกว่าโครงการจัดลำดับมะเร็งที่สำคัญๆ ก่อนหน้านี้ ซึ่งไม่ได้เกี่ยวข้องกับการศึกษานี้" “เนื่องจากกลไกเบื้องหลังลายเซ็นจำนวนมากยังไม่เป็นที่ทราบแน่ชัด การศึกษานี้...ยังเป็นแหล่งที่อุดมสมบูรณ์สำหรับการสอบสวนต่อไป”

สายรุ้งแห่งการกลายพันธุ์

ทีมงานได้ร่วมกันคัดกรองการเปลี่ยนแปลงตัวอักษร DNA เดี่ยวหรือคู่ในตัวอย่างมะเร็ง 12,222 ตัวอย่าง ชุดข้อมูลที่ได้คือสัตว์ร้ายที่ต้องสังหาร เพื่อหาลายเซ็นการกลายพันธุ์ พวกเขาได้พัฒนาวิธีการคำนวณที่จะแยกวิเคราะห์การกลายพันธุ์ทั่วไปจากการกลายพันธุ์ที่หายาก ในการตรวจสอบสุขภาพ ทีมงานได้ตรวจสอบสิ่งที่ค้นพบโดยจับคู่ข้อมูลจากฐานข้อมูลโอเพ่นซอร์สสองแห่ง ซึ่งแต่ละแห่งมีตัวอย่างมะเร็งประมาณ 3,000 ตัวอย่าง

[เราดูที่] "การกลายพันธุ์นับพันครั้ง และนั่นทำให้เรามีพลังมากในการดูรูปแบบของตัวอย่างผู้ป่วย" Nik-Zainal กล่าว

สำหรับแต่ละอวัยวะ ทีมงานพบลายเซ็นทั่วไปเพียง 5 ถึง 10 รายการ ซึ่งบ่งชี้ว่ามีความคล้ายคลึงกันในมะเร็งที่สามารถเลือกร่วมกันเพื่อการรักษาที่ดีขึ้น เมื่อจับคู่ลายเซ็นทั่วทั้งอวัยวะ พวกเขาพบลายนิ้วมือใหม่ 58 ลายนิ้วมือ ซึ่งถูกเปรียบเทียบกับความพยายามทั่วโลกครั้งก่อน บันทึกการกลายพันธุ์ของมะเร็ง. บางรายพบได้บ่อยในผู้ป่วย อื่นๆ มีเอกลักษณ์เฉพาะตัวมากขึ้น โดยล้อเลียนลักษณะ “เกล็ดหิมะ” ของมะเร็ง

ด้วยการทำงานนักสืบเพิ่มเติม พวกเขาตามล่าหาสาเหตุที่เป็นไปได้สำหรับลายเซ็นการกลายพันธุ์ ผู้กระทำผิดบางคนเป็นที่รู้จักกันดีอยู่แล้ว: การหยิกที่ส่งผลต่อความสามารถของ DNA ในการซ่อมแซมตัวเองหลังจากการหยุดพัก

คนอื่นๆ เผยให้เห็นความเสียหายที่น่าพิศวงมากขึ้น ตัวอย่างเช่น ลักษณะเฉพาะของเนื้องอกในสมอง มีความคล้ายคลึงกับตัวอย่างที่ถูกทำลายด้วยแสงยูวีอย่างน่าประหลาดใจ การสัมผัสกับแพลตตินัมจับคู่กับมะเร็งหลายชนิด รวมถึงมะเร็งรังไข่ มะเร็งกระเพาะอาหาร และมะเร็งเต้านม ลายเซ็นอีกฉบับหนึ่งซึ่งมีชื่อว่า SBS4 (ใช่แล้ว ชื่อเหล่านี้ไม่มีชื่อที่สะดุดตาที่สุด) มีความเกี่ยวข้องอย่างมากกับการสูบบุหรี่ แต่มีการจับคู่ที่น่าแปลกใจกับมะเร็งเต้านมและมะเร็งลำไส้ ซึ่งอาจเป็นเป้าหมายสำหรับการพัฒนายาเพื่อฆ่านกหลายตัวด้วยหินนัดเดียว

เช่นเดียวกับสี ลายเซ็นการกลายพันธุ์สามารถนำมารวมกันเป็นสเปกตรัม ซึ่งเป็นสายรุ้งที่มีโปรไฟล์การกลายพันธุ์ที่แตกต่างกัน ถ้ามันฟังดูซับซ้อน นั่นเป็นเพราะมะเร็งมีความซับซ้อนมาก ลายเซ็นที่แตกต่างกันสามารถช่วยให้เราแยกแยะสูตรทางพันธุกรรมที่ซับซ้อนและเป็นมะเร็งได้ เพื่อให้เราเข้าใจและรู้วิธีควบคุมมัน

ทำอะไรต่อไป?

การพิมพ์ลายนิ้วมือของจีโนมมะเร็งนั้นไม่สะดุดตานัก แต่ฐานข้อมูลสามารถขับเคลื่อนการรักษามะเร็งรุ่นต่อไปได้

ข้อมูลมีจำนวนมหาศาล แม้แต่ผู้เขียนก็ยอมรับว่ายอมยกมือวิเคราะห์เพิ่มเติม แต่พวกเขาได้พัฒนาและเผยแพร่อัลกอริธึมที่เหมาะกับข้อมูลทางพันธุกรรมของมะเร็งใหม่ ๆ เข้ากับชุดข้อมูล ซอฟต์แวร์ที่ได้รับการขนานนามว่า FitMS หรือ Signature Fit Multi-Step นั้นใช้แนวทางเดียวกันกับการศึกษาวิจัย นั่นคือ ปรับลายเซ็นให้เข้ากับลายเซ็นทั่วไปก่อน จากนั้นจึงขยายขอบเขตเพื่อระบุลายเซ็นที่หายากเพิ่มเติม

เครื่องมือนี้มีให้ใช้งานได้ฟรี เพื่อให้แพทย์สามารถจับคู่ตัวอย่างเนื้อเยื่อใหม่กับฐานข้อมูลได้ ในทางทฤษฎี กระบวนการ "กระชับลายเซ็น" นี้สามารถวินิจฉัยและปรับแต่งการรักษามะเร็งของผู้ป่วยให้สอดคล้องกับชุดการกลายพันธุ์เฉพาะของพวกเขาได้

“การศึกษานี้แสดงให้เห็นว่าการทดสอบลำดับจีโนมทั้งหมดมีประสิทธิภาพเพียงใดในการให้เบาะแสว่ามะเร็งอาจมีการพัฒนาอย่างไร มะเร็งจะมีพฤติกรรมอย่างไร และทางเลือกการรักษาใดที่จะทำงานได้ดีที่สุด” กล่าวว่า มิเชล มิทเชลล์ จาก Cancer Research UK

เครดิตภาพ: Zita / Shutterstock.com

ประทับเวลา:

เพิ่มเติมจาก Hub เอกพจน์