เซอร์ไพรส์! ร่างกายของเราได้ซ่อนม้าโทรจันสำหรับการบำบัดด้วยยีน

ธรรมชาติซ่อนความก้าวหน้าทางการแพทย์ที่น่าอัศจรรย์

เอา CRISPR, เครื่องมือแก้ไขยีนที่เปลี่ยนแปลงได้ มันได้รับแรงบันดาลใจจากระบบป้องกันภูมิคุ้มกันของแบคทีเรียในระดับต่ำและเลือกที่จะแก้ไขยีนของเราเพื่อรักษาโรคที่สืบทอด การรักษามะเร็ง หรือแม้แต่ ยืดอายุขัย. ตอนนี้ Dr. Feng Zhang หนึ่งในผู้บุกเบิก CRISPR กลับมาพร้อมกับการสร้างสรรค์อื่นที่สามารถปลดปล่อยยีนบำบัดรุ่นต่อไปและ วัคซีน RNA. คราวนี้ทีมของเขามองลึกเข้าไปในร่างกายของเรา

การบำบัดด้วย DNA และ RNA นั้นทรงพลังอย่างที่มันเป็น จำเป็นต้องผูกปมเข้าไปในเซลล์ของเราจึงจะทำงานได้ นักวิทยาศาสตร์มักเรียกพาหะนำโรค ซึ่งเป็นยานพาหะนำส่งที่ทำจากไวรัสที่ปลอดภัย หรืออนุภาคระดับนาโนไขมัน ซึ่งเป็นไขมันเล็กๆ น้อยๆ ของการป้องกัน เพื่อห่อหุ้มสารพันธุกรรมใหม่และอุโมงค์เข้าไปในเซลล์

ปัญหา? ร่างกายของเราไม่ใช่แฟนตัวยงของสารแปลกปลอม—โดยเฉพาะอย่างยิ่งร่างกายที่กระตุ้นการตอบสนองทางภูมิคุ้มกันที่ไม่พึงประสงค์ ยิ่งไปกว่านั้น ระบบการจัดส่งเหล่านี้ไม่ค่อยดีนักกับรหัสไปรษณีย์ทางชีววิทยา ซึ่งมักจะรุมไปทั้งร่างกายแทนที่จะเน้นไปที่บริเวณที่ทำการรักษา “ปัญหาในการจัดส่ง” เหล่านี้เป็นการต่อสู้เพียงครึ่งเดียวสำหรับยาพันธุกรรมที่มีประสิทธิภาพซึ่งมีผลข้างเคียงเพียงเล็กน้อย

“ชุมชนชีวการแพทย์กำลังพัฒนาวิธีการรักษาระดับโมเลกุลที่มีประสิทธิภาพ แต่การนำส่งไปยังเซลล์ด้วยวิธีที่แม่นยำและมีประสิทธิภาพนั้นเป็นสิ่งที่ท้าทาย” กล่าวว่า Zhang ที่ Broad Institute, McGovern Institute และ MIT

ป้อน ส่ง แพลตฟอร์มการจัดส่งใหม่ อธิบายไว้ใน วิทยาศาสตร์ตื่นตาตื่นใจกับความเฉลียวฉลาดที่แท้จริง แทนที่จะพึ่งพาสายการบินต่างประเทศ SEND (sวิชาเลือก ee . ภายนอกncapsidation สำหรับเซลล์ devery) สั่งการโปรตีนของมนุษย์เพื่อสร้างพาหนะนำส่งที่ส่งผ่านในองค์ประกอบทางพันธุกรรมใหม่ ในชุดการทดสอบ ทีมงานได้ฝัง RNA cargo และส่วนประกอบ CRISPR ไว้ในเซลล์ที่เพาะเลี้ยงในจาน เซลล์ซึ่งทำหน้าที่เป็นโรงงานบรรจุหีบห่อ ใช้โปรตีนของมนุษย์เพื่อห่อหุ้มสารพันธุกรรม ก่อตัวเป็นภาชนะคล้ายบอลลูนขนาดเล็กที่สามารถเก็บรวบรวมเพื่อใช้ในการรักษาได้

ที่แปลกประหลาดกว่านั้น แหล่งที่มาของโปรตีนเหล่านี้อาศัยยีนของไวรัสที่อาศัยในสมัยก่อนโดยจีโนมของเราเองผ่านการวิวัฒนาการ เนื่องจากโปรตีนเป็นของมนุษย์โดยพื้นฐานแล้ว พวกมันไม่น่าจะกระตุ้นระบบภูมิคุ้มกันของเรา

แม้ว่าผู้เขียนจะลองใช้ระบบบรรจุภัณฑ์เพียงระบบเดียว แต่ก็มีอีกมากที่ซ่อนอยู่ในจีโนมของเรา “นั่นเป็นสิ่งที่น่าตื่นเต้นมาก” ดร. Michael Segel ผู้เขียนการศึกษากล่าว พร้อมเสริมว่าระบบที่พวกเขาใช้นั้นไม่เหมือนใคร "อาจมีระบบถ่ายโอนอาร์เอ็นเออื่น ๆ ในร่างกายมนุษย์ที่สามารถควบคุมได้เพื่อวัตถุประสงค์ในการรักษา"

โครงสร้างการขนส่งของร่างกาย

เซลล์ของเราเป็นกล่องสนทนาขนาดใหญ่ และมีสายโทรศัพท์หลายสาย

ไฟฟ้าเป็นที่นิยมอย่างหนึ่ง เป็นส่วนหนึ่งที่ช่วยให้เซลล์ประสาทเชื่อมต่อกับเครือข่ายและเซลล์หัวใจให้ตรงกัน ฮอร์โมนเป็นอีกสิ่งหนึ่งที่เชื่อมโยงเซลล์จากครึ่งทางของร่างกายผ่านสารเคมีในกระแสเลือด

แต่สิ่งที่แปลกประหลาดที่สุดมาจากการสงบศึกระหว่างมนุษย์กับไวรัส การสำรวจจีโนมมนุษย์ในปัจจุบัน เห็นได้ชัดว่าเรามี DNA ของไวรัสและองค์ประกอบทางพันธุกรรมอื่นๆ ที่ฝังอยู่ภายในเกลียวคู่ของเรา การเพิ่มไวรัสเหล่านี้ส่วนใหญ่สูญเสียหน้าที่เดิม อย่างไรก็ตาม บางคนได้รับคัดเลือกให้สร้างร่างกายและจิตใจของเรา

Take Arc โปรตีนที่สร้างจากยีนที่เรียกว่า ปิดปาก—ยีนหลักของไวรัสที่พบได้ทั่วไปในจีโนมของเรา อาร์คเป็น หน่วยความจำ ปรมาจารย์: ขณะที่เราเรียนรู้ โปรตีนจะสร้างแคปซูลขนาดเล็กที่ถ่ายโอนสารชีวภาพ ซึ่งจะช่วยประสานความทรงจำใหม่ ๆ ลงในละครโครงข่ายประสาทของเรา โปรตีนอื่นที่คล้ายกับ ปิดปากหรือที่เรียกว่า PEG10 สามารถจับกับ RNA และยังสร้างยานอวกาศที่มีฟองเพื่อช่วยพัฒนารกและช่วยในการสืบพันธุ์

หาก PEG10 ทำบรรจุภัณฑ์กระดาษแข็งสำหรับสารพันธุกรรม แสตมป์ก็มาจากยีนไวรัสตระกูลอื่นที่เรียกว่า fusogens ยีนสร้างรหัสไปรษณีย์ที่ช่วยให้ยานอวกาศแต่ละลำบรรทุกสินค้าไปยังเซลล์เป้าหมายได้

แม้ว่าในขั้นต้นจะมีไวรัสในธรรมชาติ แต่ยีนเหล่านี้ได้อพยพเข้าสู่จีโนมของเราและปรับให้เข้ากับระบบการขนส่งเฉพาะที่น่าอัศจรรย์ใจที่ช่วยให้เซลล์สามารถแบ่งปันข้อมูลได้ โดยพื้นฐานแล้วมันเป็นไอศกรีมบอล (หรือโมจิหรือเกี๊ยว) ซึ่งคุณสามารถใส่ไส้ชนิดใดก็ได้ เนื่องจากเซลล์ของเราสื่อสารกันอยู่แล้วโดยใช้บอลลูนชีวภาพเหล่านี้ อัดแน่นไปด้วยข้อมูลทางพันธุกรรม ทำไมเราไม่ขโมยกระบวนการเพื่อเพิ่มองค์ประกอบทางพันธุกรรมของเราเองล่ะ

ส่ง

ระบบการจัดส่งใหม่นี้อาศัยองค์ประกอบสามส่วน ได้แก่ ยีนบรรจุภัณฑ์ รหัสรายการ และสินค้า

เช่นเดียวกับการแก้ปัญหาห้องหลบหนี แต่ละคนมีความจำเป็นสำหรับข้อความทางพันธุกรรมที่จะออกจากห้องขัง ขั้นตอนแรกคือการค้นหายีนบรรจุภัณฑ์ภายในร่างกายมนุษย์ซึ่งสามารถสร้างฟองอากาศรอบๆ สินค้าได้ ด้วยการสำรวจทางคอมพิวเตอร์ ทีมงานได้สแกนทั้งจีโนมมนุษย์และเมาส์สำหรับ ปิดปากยีนที่คล้ายคลึงกัน—คล้ายกับยีนที่สร้างแคปซูลป้องกันเพื่อช่วยสร้างความทรงจำของเรา ผู้สมัคร 48 รายปรากฏตัวครั้งแรกในฐานะผู้ให้บริการขนส่งสินค้า ในที่สุด ทีมงานก็ได้จำกัดการค้นหาโปรตีนที่เรียกว่า MmPEG10 ให้แคบลง

ผู้เขียนกล่าวว่ามีต้นกำเนิดจากไวรัสแม้ว่าจะไม่เป็นอันตรายในร่างกายของเราก็ตาม พลังพิเศษของ PEG10 คือการโอบกอดอันอบอุ่น มันสามารถจับ RNA ภายในเซลล์ ก่อตัวเป็นฟองรอบๆ และหลั่งฟองออกมาเหมือนยานอวกาศจิ๋วจากยานแม่ระดับเซลล์ น่าแปลกที่ยานอวกาศเหล่านี้ค่อนข้างเฉพาะในการเลือกขนส่งสินค้า ด้วยความช่วยเหลือของการทดสอบ CRISPR ทีมงานได้ตระหนักว่าฟองอากาศจะจับและขนย้ายกลุ่ม RNA ที่เฉพาะเจาะจงเป็นสินค้าเท่านั้น

ขั้นตอนต่อไปคือการแฮ็กและตั้งโปรแกรมการตั้งค่าสินค้าของ PEG10 ใหม่อีกครั้ง ด้วยการวิเคราะห์ทางพันธุกรรม ทีมงานได้ค้นพบหัวข้อเกี่ยวกับ PEG10 ที่ช่วยให้แคปซูลจดจำและบรรจุหีบห่อของสินค้าได้ ในส่วนของสินค้านั้น ทีมงานได้ทดลองเพิ่ม "ตั๋ว" ทางพันธุกรรมสองใบหรือลำดับที่อนุญาตให้เข้าสู่เรือ PEG10 คล้ายกับผู้โดยสารที่รู้จักโปรแกรมควบคุม Lyft โดยการจับคู่สีบนแดชบอร์ดของรถกับแอปของตน

เมื่อทั้งสองมาพบกัน “ตัวขับ” ของ PEG10 จะสร้างโปรตีนที่หมุนวนไปรอบๆ ตัวขับทางพันธุกรรม ก่อตัวเป็นหยดที่ประกอบขึ้นเป็นพาหะของโมเลกุล โดยมีเป้าหมายที่จะหลบหนีออกจากเซลล์

แต่สิ่งที่เกี่ยวกับทิศทาง? นี่คือที่มาของรหัสป้อนเข้าหรือฟิวโซเจน เช่นเดียวกับรหัสส่งคืนของ Amazon ฟิวโซเจนเป็นโปรตีนที่จุดด้านนอกของแท็กซี่ PEG10 สั่งให้พวกมันเข้าไปในเซลล์และเนื้อเยื่อประเภทต่างๆ โดยการตบที่ฟิวโซเจนต่างๆ ทีมงานสามารถกำหนดทิศทางของสินค้าที่ถ่ายทอดทางพันธุกรรมได้ราวกับว่ามีรหัสไปรษณีย์กำกับไว้

วาง All Together

SEND เป็นส่วนประกอบสามส่วน แต่ละส่วนเข้ารหัสโดยใช้เวกเตอร์ ซึ่งเป็น DNA ทรงกลมขนาดเล็กที่สามารถเจาะเข้าไปในเซลล์ได้

เมื่อเข้าไปในห้องขัง เวทมนตร์ก็เกิดขึ้น เวกเตอร์แต่ละตัวจะแตะเข้าไปในโรงงานผลิตโปรตีนของเซลล์ PEG10 ขับเคลื่อนโรงงานเพื่อทำการบรรจุ ฟิวโซเจนจุดบรรจุภัณฑ์พร้อมสลิปการจัดส่ง และ RNA ของสินค้าที่มีการดัดแปลงเพื่อให้ติดแท็ก SEND ได้ดีขึ้น ได้รับการบรรจุอย่างเรียบร้อยภายในยานพาหนะที่ส่งออกมา ซึ่งจะเคลื่อนออกไปยังจุดหมายปลายทาง

"การผสมและจับคู่ส่วนประกอบต่างๆ ในระบบ SEND เราเชื่อว่าอุปกรณ์ดังกล่าวจะเป็นแพลตฟอร์มแบบแยกส่วนสำหรับการพัฒนายารักษาโรคต่างๆ" จางกล่าว

เพื่อเป็นการพิสูจน์แนวคิด ทีมงานได้ใช้ SEND เพื่อส่งมอบระบบ CRISPR ที่ตัดยีนที่ก่อให้เกิดมะเร็งในเซลล์ในจานที่ได้มาจากมะเร็งสมอง ระบบกำจัดยีนในเซลล์ผู้รับได้ประมาณ 60 เปอร์เซ็นต์อย่างมีประสิทธิภาพ แต่มันทำอย่างนั้นก็ต่อเมื่อ SEND ส่งส่วนประกอบ CRISPR เข้าไปในเซลล์ แสดงให้เห็นว่า SEND ส่งมอบเฉพาะสารพันธุกรรมที่ผลิตขึ้นเองสำหรับการขนส่งเท่านั้น

ในอนาคต ทีมงานกำลังทดสอบ SEND ในแบบจำลองสัตว์และออกแบบกล่องเครื่องมือเพื่อกำหนดเป้าหมายไปยังเนื้อเยื่อและเซลล์ต่างๆ พวกเขายังจะคอยสำรวจจีโนมมนุษย์เพื่อหาส่วนประกอบทางพันธุกรรมโบราณที่สามารถเพิ่มลงในแพลตฟอร์ม SEND

“เรารู้สึกตื่นเต้นที่จะผลักดันแนวทางนี้ต่อไป” Zhang กล่าว “[It] เป็นแนวคิดที่ทรงพลังจริงๆ”

เครดิตภาพ: หลังจากประกอบภายในเซลล์แล้ว แพ็คเกจ SEND จะถูกปล่อยออกมาเพื่อรวบรวมเพื่อการบำบัดด้วยยีน ได้รับความอนุเคราะห์จากสถาบัน McGovern

ที่มา: https://singularityhub.com/2021/08/24/surprise-our-bodies-have-been-hiding-a-trojan-horse-for-gene-therapy/