Bugüne Kadarki En Büyük Genetik Çalışma Kansere Yol Açan DNA Profillerini Ortaya Çıkardı

Zaman Damgası: 26 Nisan 2022 10:00
Kaynak Düğüm: 1281605
büyük genomik veri görselleştirme biyoteknoloji SÜ fakültesi

Kanserler kötü niyetli kar taneleri gibidir. Her birinin genlerinde, onları yavaş yavaş karanlık tarafa çeviren benzersiz bir dizi mutasyon bulunur. Sonunda mutasyona uğramış hücreler, komşularını hiçe sayarak dokuları, organları ve yaşamı yok eder.

Ancak bir dizi genetik mutasyon (bir imza) aynı zamanda onların çöküşü de olabilir. Suç mahallinde bırakılan parmak izleri veya DNA gibi, bu imzaları kanserli hücreleri avlamak, suçluları ilaçla çivilemek ve masum, sağlıklı hücreleri yalnız bırakmak için kullanabiliriz.

Anahtar, bu imzaları belgeleyen bir veritabanıdır. Eğer onları eşleştirecek bir şey yoksa parmak izleri işe yaramaz. Açık kaynaklı şecere siteleri olmadan aile ağacı hafiyeliği mümkün olmazdı. Benzer şekilde, kanser gibi biyolojik teröristleri kovalamak için, referans olarak genetik mutasyon suçlularının tam bir defterine ihtiyacımız var.

Yeni aldık. Büyük bir çalışmada Birleşik Krallık'tan bir ekip, 12,000'den fazla tümörü kapsayan araştırmada, normal hücrelerin kanserli hücrelere dönüşmesine yol açan genetik değişikliklerin haritasını çıkardı. Bir hazine sandığı olan veri seti, yaygın kanser türlerinin benzersiz genetik “parmak izlerini” ve aynı zamanda kişinin geçmişini yansıtan nadir bireysel mutasyonları da yakaladı.

Çalışma ve ortaya çıkan katalog, türünün en büyüğüdür. Yeni mutasyon atlasını önceki çalışmalarla karşılaştıran ekip, kansere yol açan potansiyel genetik değişiklikler ve yaşam tarzı faktörleri hakkında ipucu veren 58 yeni mutasyon buldu. Daha sonra veri tabanındaki mutasyon imzalarını yeni doku örnekleriyle eşleştirecek bir algoritma geliştirdiler ve kanser taraması için tam bir olay yeri inceleme sistemi oluşturdular.

"Mutasyon imzalarını tanımlamanın önemli olmasının nedeni, bunların suç mahallindeki parmak izleri gibi olmalarıdır; kanser suçlularının yerini belirlemeye yardımcı olurlar." şuraya çalışmanın baş yazarı, Cambridge Üniversitesi'nden Dr. Serena Nik-Zainal. "Bazı mutasyon imzalarının klinik veya tedavi açısından etkileri vardır; bunlar belirli ilaçlarla hedef alınabilecek anormallikleri vurgulayabilir veya bireysel kanserlerde potansiyel bir 'Aşil topuğu'na işaret edebilir."

Torna

Vücudumuzda yaklaşık 30 milyar hücre bulunmaktadır. Yaşla birlikte her hücrenin genomu, DNA harflerini yavaş yavaş değiştirir.

"Şu anda vücudumdaki her hücre mutasyon biriktiriyor, bu yüzden yeterince uzun yaşarlarsa tümör geliştirmeleri kaçınılmaz olacak." şuraya Nik-Zainal. “Bunu söyledikten sonra, insanın 30 milyar hücreden oluştuğunu, hepsinin mutasyonlar biriktirdiğini ve bunlardan sadece birinin hayatım boyunca kansere neden olacağını hatırlayalım. Bu harika."

Peki neden bazı normal hücreler bozuluyor?

Onlarca yıldır DNA'da yapılan kopya düzenlemelerinin onkogenik (veya kanser öncüsü) genleri etkinleştirirken, normalde bu sürece karşı koruma sağlayan genleri kapatabildiğini biliyoruz. Kanser hücreleri ayrıca normal hücrelere göre daha sık bölünür. Bu keşifler kemoterapi ve immünoterapiler de dahil olmak üzere güçlü tedavilere yol açtı.

Ancak bu içgörüler, kanserin genomik manzarasını geniş bir fırça darbesiyle boyamak gibi nispeten kabadır; içeriye çok az bireysellik sızar. Kanser söz konusu olduğunda hem konağın benzersizliği hem de genetik mutasyonların şekli önemlidir.

Mutasyon imzalarını girin.

Burada odak noktası, bir hücre kansere dönüşürken DNA'nın kesin harflerindeki değişikliklerdir. Farklı kanser türleri, belirli ortak noktaları paylaşırken farklı mutasyonlara sahiptir. Bu imzalar, hem konağın alışkanlıklarını (örneğin sigara içip içmediğini) hem de hasarlı DNA'nın onarılamaması gibi kanserin kendisini yakalıyor.

Başka bir deyişle, mutasyonel bir imza, DNA harf değişikliklerinin belirli bir modelini yakalar ve bir kişinin kanserinin oldukça kişiselleştirilmiş bir parmak izine onarım yapar. Gerçek parmak izlerinde olduğu gibi, farklı insanlar ve kanserler arasında benzerlikler vardır. Çalışma akıllıca bir yol izledi: Öncelikle farklı organ ve insanlardan gelen kanserlerdeki ortak belirtileri araştırdılar. Daha sonra organlar arasındaki imzaları çapraz incelediler ve sonunda çalışmanın tüm kanserlerinde ortak olan 120 temel mutasyon imzasını belirlediler.

Süreç, farklı yüzlerin fotoğraflarını çekmeye benziyor, ancak sonunda özelliklerdeki ortak noktaları bulmak için bunları bir araya getirirken aynı zamanda farklılıkları da vurguluyor.

Ekip çok büyük bir varlıkla şanslıydı: 100,000 Genom Projesi Onbinlerce insanın tüm genomunu sıralayan Genomics England. Çalışmada yer almayan Budapeşte Doğa Bilimleri Araştırma Merkezi'nden Dr. Dávid Szüts, "önceki büyük kanser dizileme projelerinin bir araya getirdiğinden daha fazla sayıda tam genom dizisine sahip" dedi. "Birçok imzanın ardındaki mekanizma hala bilinmediğinden, bu çalışma aynı zamanda daha ileri araştırmalar için verimli bir zemin sağlıyor."

Mutasyonların Gökkuşağı

Ekip hep birlikte 12,222 kanser örneğinde tek veya çift DNA harfi değişikliklerini taradı. Ortaya çıkan veri kümesi katledilmesi gereken bir canavardı. Mutasyon imzalarını ortaya çıkarmak için yaygın mutasyonları daha nadir olanlardan ayrıştıran bir hesaplama yöntemi geliştirdiler. Ekip, bir akıl sağlığı kontrolü olarak, her biri yaklaşık 3,000 kanser örneği içeren iki açık kaynaklı veri tabanındaki verilerini eşleştirerek bulgularını doğruladı.

Nik-Zainal, "Binlerce ve binlerce mutasyona baktık ve bu bize hasta örnekleri arasındaki kalıplara bakabilmemiz için çok fazla güç veriyor" dedi.

Ekip, her organ için yalnızca 5 ila 10 ortak imza buldu; bu da kanserlerde daha iyi tedavi için seçilebilecek ortak bir ipucunu ortaya koydu. Organlardaki imzaları eşleştirerek 58 yeni parmak izi buldular; bu, daha önceki küresel girişimle karşılaştırıldı. kanser mutasyonlarını belgelemek. Bazıları hastalar arasında yaygındı; diğerleri daha benzersizdir ve kanserlerin “kar tanesi” karakterini ortaya çıkarır.

Daha fazla dedektif çalışmasıyla mutasyon imzalarının potansiyel nedenlerini araştırdılar. Bazı suçlular zaten iyi biliniyordu: DNA'nın bir aradan sonra kendini onarma yeteneğini tehlikeye sokan kıstırmalar.

Diğerleri daha esrarengiz hasarı ortaya çıkardı. Örneğin beyin tümörlerine ilişkin bir imza, şaşırtıcı bir şekilde UV ışığıyla patlatılan numunelere benziyordu. Platine maruz kalma, yumurtalık, mide ve meme kanseri dahil olmak üzere birçok kanser türüyle eşleşti. SBS4 olarak adlandırılan başka bir imza (evet, en akılda kalıcı isimlere sahip değiller) tütün kullanımıyla oldukça ilişkili, ancak göğüs ve kolon kanseriyle şaşırtıcı bir eşleşmesi var; potansiyel olarak bir taşla birden fazla kuşu öldürecek ilaç geliştirme hedefi.

Renklere benzer şekilde, mutasyonel imzalar bir spektrumda (farklı mutasyon profillerinden oluşan bir gökkuşağı) birleştirilebilir. Bu kulağa karmaşık geliyorsa bunun nedeni kanserin son derece karmaşık olmasıdır. Farklı imzalar, karmaşık, kanserli bir genetik tarifin yapısını bozmamıza yardımcı olabilir, böylece onu anlayabilir ve nasıl kontrol edeceğimizi öğrenebiliriz.

Sırada Ne Var?

Kanser genomlarının parmak iziyle alınması pek dikkat çekici değil, ancak veri tabanı yeni nesil kanser tedavilerini teşvik edebilir.

Bilginin miktarı şaşırtıcıdır; yazarlar bile daha fazla analiz yapmaktan vazgeçtiklerini itiraf etmişlerdir. Bunun yerine, yeni kanser genetik verilerini veri setine sığdıran bir algoritma geliştirip yayınladılar. FitMS veya Signature Fit Multi-Step olarak adlandırılan yazılım, çalışmayla aynı yaklaşımı benimsiyor: önce imzaları yaygın olanlara uydurmak, ardından ek nadir imzaları belirlemek için kapsamı genişletmek.

Araç, doktorların yeni bir doku örneğini veri tabanıyla eşleştirebilmesi için ücretsiz olarak sunuluyor. Bu "imza uydurma" süreci, teorik olarak, hastanın kanser tedavisini, belirli mutasyonlara göre teşhis edebilir ve uyarlayabilir.

"Bu çalışma, kanserin nasıl gelişebileceği, nasıl davranacağı ve hangi tedavi seçeneklerinin en iyi şekilde işe yarayacağı konusunda ipuçları vermede tam genom dizileme testlerinin ne kadar güçlü olabileceğini gösteriyor." şuraya İngiltere Kanser Araştırmalarından Michelle Mitchell.

Resim Kredi: Zita / Shutterstock.com

Zaman Damgası:

Den fazla Tekillik Merkezi