Sürpriz! Vücudumuz Gen Tedavisi İçin Truva Atı Saklıyor

Doğa, şaşırtıcı tıbbi buluşları gizler.

Bizi daha iyi tanımak için CRISPR, dönüştürücü gen düzenleme aracı. Düşük düzeyde bakteriyel bir bağışıklık savunma sisteminden ilham aldı ve kalıtsal hastalıkları tedavi etmek, kanser tedavilerini desteklemek ve hatta genlerimizi düzenlemek için birlikte seçildi. ömrünü uzatmak. Şimdi, CRISPR'nin öncülerinden biri olan Dr. Feng Zhang, yeni nesil gen terapisini serbest bırakabilecek başka bir yaratımla geri döndü ve RNA aşıları. Ancak bu sefer ekibi kendi bedenlerimizin derinliklerine baktı.

Ne kadar güçlü olsalar da, DNA ve RNA terapötiklerinin çalışmak için otostopla hücrelerimize girmesi gerekir. Bilim adamları genellikle yeni genetik materyali kapsüllemek ve hücrelere tünellemek için viral vektörleri (güvenli virüslerden yapılmış dağıtım araçları) veya küçük koruyucu yağ damlacıkları olan lipid nanopartiküllerini kullanır.

Sorun? Vücudumuz yabancı maddelerin, özellikle de istenmeyen bir bağışıklık tepkisini tetikleyenlerin büyük hayranı değildir. Dahası, bu dağıtım sistemleri biyolojik posta kodlarıyla pek iyi değildir ve genellikle tedavi alanına odaklanmak yerine tüm vücudu sarar. Bu "doğum sorunları", birkaç yan etkisi olan etkili genetik tıp için savaşın yarısıdır.

"Biyomedikal topluluğu, güçlü moleküler terapötikler geliştiriyor, ancak bunları hücrelere kesin ve verimli bir şekilde ulaştırmak zorlu bir iş." şuraya Broad Enstitüsü, McGovern Enstitüsü ve MIT'de Zhang.

GÖNDER'e girin. Yeni teslimat platformu, tarif edilmek Bilim, saf zekasıyla göz kamaştırıyor. Yabancı taşıyıcılara güvenmek yerine SEND (sseçmeli edoğal enhücresel kapsidasyon delivery) yeni genetik elementlerde mekik dokuyan dağıtım araçları yapmak için insan proteinlerine hükmeder. Ekip, bir dizi testte RNA kargosunu ve CRISPR bileşenlerini bir tabakta kültürlenmiş hücrelerin içine yerleştirdi. Paketleme fabrikaları olarak hareket eden hücreler, genetik materyali kapsüllemek için insan proteinlerini kullandılar ve bir tedavi olarak toplanabilecek küçük balon benzeri damarlar oluşturdular.

Daha da tuhafı, bu proteinlerin kaynağı, çağlar önce kendi genomumuz tarafından evrim yoluyla evcilleştirilen viral genlere dayanıyor. Proteinler esasen insan olduğu için bağışıklık sistemimizi tetiklemeleri pek mümkün değil.

Yazarlar yalnızca bir paketleme sistemi denemiş olsalar da, genomlarımızda çok daha fazlası saklıdır. Çalışma yazarı Dr. Michael Segel, “Bu kadar heyecan verici olan da bu” dedi ve kullandıkları sistemin benzersiz olmadığını ekledi; "İnsan vücudunda muhtemelen terapötik amaçlar için de kullanılabilen başka RNA aktarım sistemleri vardır."

Vücudun Nakliye Altyapısı

Hücrelerimiz devasa sohbet kutularıdır. Ve birden fazla telefon hattı var.

Elektrik popülerdir. Kısmen, nöronları ağlara ve kalp hücrelerine senkronize halde tutan şeydir. Hormonlar, kan dolaşımındaki kimyasallar yoluyla vücudun yarısından hücreleri birbirine bağlayan başka bir hormondur.

Ancak en tuhafı, insan ve virüs arasındaki asırlık bir ateşkesten geliyor. Bugün insan genomunu incelerken, kendi çift sarmallarımızın içine gömülü viral DNA ve diğer genetik öğelere sahip olduğumuz açıktır. Bu viral eklemelerin çoğu orijinal işlevlerini kaybetmiştir. Bununla birlikte, bazıları bedenlerimizi ve zihinlerimizi inşa etmek için işe alındı.

Olarak bilinen bir genden yapılmış bir protein olan Arc'ı ele alalım. öğürmek—genomlarımızda yaygın olan bir çekirdek viral gen. ark bir bellek büyük usta: öğrendiğimize göre, protein biyolojik materyali aktaran küçük kapsüller oluşturuyor ve bu da yeni anıları sinir ağı repertuarımıza sağlamlaştırmaya yardımcı oluyor. Buna benzer başka bir protein öğürmekPEG10 olarak adlandırılan , RNA'yı yakalayabilir ve ayrıca plasentayı geliştirmeye ve üremeye yardımcı olmak için kabarcıklı uzay gemileri oluşturabilir.

PEG10, genetik materyal için karton ambalaj yapıyorsa, posta damgası başka bir viral gen ailesinden, fusogenlerden gelir. Gen, kargo taşıyan her uzay gemisinin hedeflenen hücrelere kenetlenmesini sağlayan bir tür posta kodu oluşturur.

Başlangıçta doğada viral olmasına rağmen, bu genler genomlarımıza göç etti ve hücrelerin bilgi paylaşmasına izin veren şaşırtıcı derecede spesifik bir taşıma sistemine adapte oldu. Temel olarak, her türlü dolguyu ekleyebileceğiniz bir dondurma topudur (veya mochi veya köfte). Hücrelerimiz zaten genetik verilerle doldurulmuş bu biyolojik balonları kullanarak iletişim kurduğuna göre, neden kendi genetik bileşenlerimizi eklemek için süreci kaçırmıyoruz?

GÖNDER

Yeni teslimat sistemi üç bileşene dayanıyor: paketleme geni, bir giriş kodu ve kargo.

Bir kaçış odasını çözerken olduğu gibi, genetik bir mesajın hücreden çıkması için her biri gereklidir. İlk adım, insan vücudunun içinde, kargosunun etrafında bir balon oluşturabilen bir paketleme geni bulmaktır. Hesaplamalı bir anketle, ekip hem insan hem de fare genomlarını taradı. öğürmek-benzeri genler—anılarımızı oluşturmaya yardımcı olmak için koruyucu kapsüller oluşturanlara benzer. Başlangıçta kargo taşıyıcısı olarak 48 aday ortaya çıktı. Sonunda ekip, aramalarını MmPEG10 adlı bir proteine ​​daralttı.

Yazarlar, vücudumuzda zararsız olmasına rağmen, viral kökenli olduğunu söylediler. PEG10'un özel gücü, sıcak kucaklamasıdır. Bir hücrenin içindeki RNA'yı yakalayabilir, etrafında bir baloncuk oluşturabilir ve balonu hücresel bir ana gemiden minyatür uzay gemileri gibi salgılayabilir. Şaşırtıcı bir şekilde, bu uzay gemileri kargo seçimlerinde oldukça titizler. Bir CRISPR testinin yardımıyla ekip, baloncukların yalnızca belirli bir RNA grubuna bağlandığını ve kargo olarak mekik dokuduğunu fark etti.

Bir sonraki adım, PEG10'un kargo tercihini hacklemek ve yeniden programlamaktı. Genetik analizle ekip, PEG10'da kapsülün kargosunu tanımasını ve paketlemesini sağlayan bir bölüm buldu. Ekip, kargoya gelince, PEG10 gemisine girmelerine izin veren iki genetik "bilet" veya sekans eklemeyi denedi. Bu, kabaca bir yolcunun Lyft sürücüsünü, arabanın gösterge panelindeki rengi uygulamasıyla eşleştirerek tanımasına benzer.

İkisi buluştuğunda, PEG10 "sürücüsü" genetik sürücünün etrafında dönen proteinler oluşturur ve hücreden kaçmak amacıyla moleküler aracı oluşturan bir damla oluşturur.

Peki ya yönler? İşte burada giriş kodu veya füzojenler devreye giriyor. Amazon dönüş kodları gibi, füzojenler de bir PEG10 taksisinin dışını noktalayarak onları farklı hücre tiplerinin ve dokuların içine girmeye yönlendiren proteinlerdir. Ekip, farklı füzojenlere tokat atarak, sanki bir posta koduyla etiketlenmiş gibi genetik yükün nereye gittiğini yönlendirebilir.

Hepsini bir araya getirirsek

GÖNDER, her biri bir vektör (hücrelere tünel açabilen küçük, yuvarlak bir DNA parçası) kullanılarak kodlanan bir üçlü bileşendir.

Hücrenin içine girdikten sonra sihir gerçekleşir. Her vektör, hücrenin protein yapma fabrikasına girer. PEG10, salmastrayı yapmak için fabrikayı çalıştırır. Füzojen, teslimat makbuzları ile ambalajı işaretler. Ve kargo RNA'sı, SEND'e daha iyi etiketlemek için yapılan değişikliklerle, hedefine doğru sürüklenen ortaya çıkan araç içinde düzgün bir şekilde paketlenir.

Zhang, "SEND sistemindeki farklı bileşenleri karıştırıp eşleştirerek, farklı hastalıklar için terapötikler geliştirmek için modüler bir platform sağlayacağına inanıyoruz" dedi.

Ekip, kavramın bir kanıtı olarak, orijinal olarak beyin kanserinden türetilen bir tabaktaki hücrelerde kansere neden olan bir geni kesip çıkaran bir CRISPR sistemi sunmak için GÖNDER'i kullandı. Sistem, alıcı hücrelerdeki genin kabaca yüzde 60'ını verimli bir şekilde kesti. Ancak bunu yalnızca SEND, CRISPR bileşenlerini hücreye götürdüğünde yaptı ve SEND'in yalnızca taşınması için özel olarak yapılmış genetik materyali teslim ettiğini gösterdi.

Ekip, gelecekte hayvan modellerinde SEND'i test ediyor ve farklı dokuları ve hücreleri hedeflemek için bir araç kutusu tasarlıyor. Ayrıca SEND platformuna katkıda bulunabilecek eski genetik bileşenler için insan genomunu araştırmaya devam edecekler.

Zhang, "Bu yaklaşımı ilerletmeye devam etmekten heyecan duyuyoruz," dedi, "[Bu] gerçekten güçlü bir kavram."

İmaj Kredisi: Hücre içinde birleştirildikten sonra, GÖNDER paketleri gen tedavisi için toplanmak üzere serbest bırakılır. McGovern Enstitüsü'nün fotoğrafı.

Kaynak: https://singularityhub.com/2021/08/24/surprise-our-bodies-have-been-hiding-a-trojan-horse-for-gene-therapy/