Глобальне дослідження мікробіомів дає новий погляд на спільні ризики для здоров’я

Наше тіло складається приблизно з 30 трильйонів людських клітин, але вони також містять близько 39 трильйонів мікробних клітин. Ці масові спільноти бактерій, вірусів, найпростіших і грибків у наших кишках, у роті, на шкірі та в інших місцях — разом звані людським мікробіомом — складаються не лише з халявників і прихованих патогенів. Натомість, як все більше розуміють вчені, ці мікроби утворюють екосистеми, необхідні для нашого здоров’я. Все більше досліджень спрямовані на те, щоб зрозуміти, як порушення роботи цих делікатних систем можуть позбавити нас необхідних поживних речовин, заважати перетравленню їжі та, можливо, спровокувати захворювання нашого тіла та розуму.

Але ми все ще так мало знаємо про наш мікробіом, що тільки починаємо відповідати на набагато більш фундаментальне питання: звідки беруться ці мікроби? Чи можуть вони передаватися від інших людей, як вірус застуди чи хвороба шлунка?

Тепер найбільший і найповніший аналіз передачі мікробіома людини дав деякі важливі підказки. Дослідження під керівництвом геноміків з Університету Тренто в Італії виявили натяки на те, що мікробіомні організми активно переміщуються між людьми, особливо серед тих, хто проводить багато часу разом. Висновки, опублікований у січні в природа, заповнюють важливі прогалини в нашому розумінні того, як люди збирають свої мікробіоми та змінюють їх протягом свого життя.

Інші вчені аплодували дослідженню. Хосе Клементе Літран, ад’юнкт-професор генетики та геномних наук у Школі медицини Ікана на горі Синай, назвав роботу «видатною» та сказав, що вона дає першу чітку оцінку того, скільки спільного використання можна очікувати між членами сім’ї чи тими, хто живе разом.

Дослідження також підживлює інтригуючі припущення про те, чи можуть мікроби підвищувати або знижувати наші ризики таких захворювань, як діабет чи рак, і таким чином додавати трансмісивний вимір до захворювань, які зазвичай не вважаються заразними. для Бретт Фінлі, професор мікробіології в Університеті Британської Колумбії, який написав коментар та цінності наука у 2020 році про таку можливість, висновки «забивають останній цвях у труну, що неінфекційні захворювання, можливо, не слід так називати».

Незбагненна різноманітність

Мікробіоми схожі на відбитки пальців: настільки різноманітні, що у двох людей не може бути ідентичних. Вони також неймовірно динамічні — ростуть, зменшуються та розвиваються настільки протягом життя людини, що мікробіом дитини виглядатиме кардинально по-іншому, коли вона виросте. Кілька мікробних видів зустрічаються у понад 90% людей у ​​західних суспільствах, але більшість видів зустрічаються у 20–90% людей. (Навіть Кишкова паличка, яка є, ймовірно, єдиною кишковою бактерією, яку могли б назвати більшість людей, не досягає 90% частоти.) Дослідження показують, що незахідні суспільства мають ще більшу різноманітність мікробів і більш різноманітні мікробіоми.

У популяції будь-які дві випадково вибрані особини зазвичай мають менше половини спільних видів мікробіомів — у середньому збіг мікробного складу кишечника становить від 30% до 35%. Мікробіологи сперечаються, чи існує «основний» набір мікробних видів, який є у всіх здорових людей, але якщо він існує, то, ймовірно, це однозначний відсоток від загальної кількості.

Проте визначення того, як часто мікроби переходять між людьми, є набагато більш серйозною проблемою, ніж пошук виду. Один вид може складатися з багатьох різних штамів або генетичних варіантів. Тому дослідники повинні мати можливість ідентифікувати окремі штами, дивлячись на гени у зразках мікробіому. А в мікробіомі людини може бути від 2 до 20 мільйонів унікальних мікробних генів, причому мікроби постійно змінюють свої гени, мутують і еволюціонують.

Ось чому дізнатися, як поширюється безліч клітин у мікробіомі, «набагато важче, ніж дізнатися, як відстежити поширення одного збудника», сказав Мірейя Валлес-Коломер, постдокторант Університету Тренто та перший автор нового дослідження. Донедавна відстежити штами в популяції було неможливо.

У 2010, коли Нікола Сегата вперше почав аналізувати масивні набори генетичних даних для проекту людського мікробіому як постдок в Гарвардському університеті, доступним інструментам не вистачало роздільної здатності, необхідної для визначення того, які види були в мікробіомах людей. Вони могли визначити загальну таксономічну групу, до якої належить мікроорганізм, але це було все одно, що звузити чиєсь місцезнаходження до Середнього Заходу США.

Протягом наступних кількох років різні лабораторії знайшли докази того, що соціальна взаємодія та проживання поруч впливають на мікробіоми приматів і миші. Дослідження людей проводилися на відносно ізольовані популяції в Папуа-Новій Гвінеї та в інших місцях також виявили сліди спільного використання мікробів. Деякі навіть виявили сліди можливого передача від домашніх тварин. Але через обмеження цих досліджень було незрозуміло, яка передача відбувалася і чи відбувалася вона скрізь однаково.

Ситуація змінилася після того, як Сегата заснував свою лабораторію в Університеті Тренто в 2013 році. Він і його команда почали створювати та вдосконалювати метагеномні інструменти, які могли б розрізняти штами одного виду, що дозволило більш детально вивчити передачу мікробіому.

Segata почала досліджувати це питання в 2018 році, аналізуючи мікроби матерів і їхніх немовлят. Висновки його групи та кілька інших досліджень підтвердили попередні підозри, що існує величезна кількість передачі від матері до дитини, так що мати «запечатує мікробіом при народженні», сказав Сегата. Остання робота показала, що матері продовжують формувати мікробіоми їхніх немовлят протягом кількох років.

Але різноманітність мікробіома істотно змінюється між дитинством і дорослим, тому це раннє успадкування від матерів «не пояснює мікробів, які ми бачимо у дорослих», — сказав Сегата. У подальших експериментах дослідники значною мірою виключили можливість того, що нові мікроби походять із їжі, яку їдять люди, оскільки ці мікроби не можуть добре колонізувати кишечник.

Тож «це має бути передача», — сказав Сегата. «Мабуть, те, що ми маємо в кишечнику, походить із кишечника інших людей».

Діліться з родиною та друзями

Для нового глобального аналізу мікробіомів Сегата, Валлес-Коломер та їхні колеги достатньо відточили свої інструменти, щоб розпізнавати раніше невідомі види та різні штами одного виду. Використовуючи ці інструменти, вони дослідили понад 9,700 зразків стільця та слини з 20 країн на п’яти континентах, що представляють спільноти з дуже різноманітним способом життя та охоплюють повний діапазон людського життя та багато різних умов життя. Вони відстежили понад 800,000 XNUMX штамів мікробів між сім’ями, сусідами по кімнаті, сусідами та селами та підрахували, який відсоток спільних видів є одним і тим же штамом.

Як вони і очікували, вони виявили, що найбільше обміну штамами відбувається між матерями та немовлятами в перший рік життя — близько 50% спільних видів, знайдених у кишечнику немовлят, були штамами, які поширюються від матері. Вплив матері з часом зменшився — з 27% у віці 3 років до 14% у віці 30 років — але не зник. Було показано, що деякі люди похилого віку в Китаї все ще мають спільні штами зі своїми вижилими столітніми матерями.

для Віна Танеджа, імунолог з клініки Мейо, який не брав участі в дослідженні, одна з найдивовижніших дрібниць у висновках полягала в тому, що, хоча немовлята, народжені вагінально, мають більше спільних штамів зі своїми матерями, ніж немовлята, народжені за допомогою кесаревого розтину, ця різниця зникає на три років. «Люди роблять велику справу з того», що діти, народжені через кесарів розтин, можуть бути більш схильні до певних захворювань, сказала вона. Але результати показують, що, можливо, це «не повинно бути великою справою».

(Ця думка була підтверджена Нове дослідження опубліковано цього місяця в Клітинний господар і мікроб. Було виявлено, що діти, народжені за допомогою кесаревого розтину, отримали менше мікробіомів матері, ніж діти, народжені вагінально, але вони не пропустили, оскільки отримали більше мікробів з грудним молоком.)

Коли ми старіємо, значна частина мікробіомів продовжує надходити від людей, з якими ми живемо або поруч. Не дивно, що дослідження, проведене Segata та його колегами, виявило, що подружжя та інші фізично інтимні партнери мають багато спільних мікробів: 13% видів кишківника, які вони спільні, були одного штаму, як і 38% спільних видів мікробів ротової порожнини.

Але люди, які жили разом платонічно, не відставали: 12% для видів зі спільним кишечником і 32% для видів зі спільною ротовою порожниною. Це тому, що, як виявили Segata, Valles-Colomer та їхня команда, найважливішим чинником передачі був час, проведений разом. Люди, які живуть під одним дахом, мають найбільше спільних штамів, але навіть люди, які живуть в одному селі, як правило, мають більше спільних штамів, ніж люди, розділені більшою відстанню. Частота спільного використання штамів була однаковою в різних суспільствах, але команда підтвердила попередні висновки про те, що люди в незахідних країнах, як правило, мають більш різноманітні мікробіоми.

Дослідники також виявили, що загальні штами можуть бути втрачені з часом. Близнюки, які росли разом, мали приблизно 30%-ний рівень спільної лінії, який впав приблизно до 10% після 30 років проживання окремо.

Segata вважає, що ймовірно, що більшість інших штамів спільних видів також походять від інших людей — насамперед від близьких контактів, таких як друзі чи колеги, але, можливо, також від людей, з якими ми зустрічаємося набагато недовго та випадково. (Однак домашні тварини, ймовірно, не є великим внеском: Сегата сказав, що тварини здебільшого містять види мікробів, які зазвичай не колонізують і не зберігаються в нас.)

Отримані дані є найвагомішим на сьогодні доказом того, що ми ділимося частинами нашого мікробіому з людьми, з якими проводимо найбільше часу. Той факт, що автори змогли побачити цю модель передачі по всьому світу, а не лише в одній популяції, був «вражаючим», сказав Ілана Бріто, доцент кафедри біомедичної інженерії Корнельського університету. Ці набори даних надзвичайно шумні, оскільки в цих різних організмах відбувається багато мутацій, додала вона. Але команда успішно виявила «сигнал через шум».

Незрозуміло, як мікробіомні організми поширюються між людьми. Частину цього пояснюють поцілунки та секс, але мікроби також можуть передаватися через краплі, що викидаються під час кашлю та чхання, або їх можна підхопити із забруднених поверхонь. Ще потрібно багато дізнатися про те, які мікроби легше поширюються, ніж інші. Відповідь на це питання має вирішальне значення для розуміння наслідків ідеї, що мікробіомні організми можуть поширюватися.

Поширення здоров'я або хвороби

Тепер, коли масштаби спільного використання виявили закономірності поширення унікальних мікробів, ми можемо дослідити, що відбувається при хворобі. «У цьому сенсі я вважаю, що ця робота дійсно фундаментальна», — сказав Клементе.

Деякі хвороби, які зазвичай не вважаються заразними, можуть мати неврахований інфекційний аспект. Дослідження знайшли що багато людей із хворобами, які не поширюються від людини до людини, мають мікробіоми, які здаються «зіпсованими», сказав Фінлей.

Дещо E. палички штами, наприклад, можуть виділяти токсини, які можуть збільшити ризик раку. Люди з певним колоректальним раком, мікробіоми яких містять більше a фузобактерія види, як правило, мають a гірший прогноз і гірші результати лікування. Кишкові мікроби, які впливають на рівень глюкози та інсуліну в організмі, були пов’язані з ожирінням і такими станами, як метаболічний синдром і навіть діабет 2 типу. Незбалансований мікробіом кишечника пов’язують із нейродегенерацією, і існує теорія, що він може відігравати певну роль у таких захворюваннях мозку, як Хвороба Альцгеймера.

«Якщо ці захворювання принаймні частково залежать від мікробіома, і тоді мікробіом є принаймні частково трансмісивним, тоді ці захворювання стають принаймні частково трансмісивними», — сказав Сегата.

Але «важке питання — зрозуміти, до якої міри певний мікробіом сприяє ризику [захворювання]», — сказав Клементе. Навіть більшість досліджень, які виявляють такі асоціації, не можуть визначити, чи мікроби викликають хворобу, чи їм просто легше колонізувати людину, яка ризикує заразитися хворобою.

Якщо «погані» мікроби, які підвищують ризик неінфекційних проблем зі здоров’ям, можуть передаватися між людьми, то теоретично «хороші» мікроби, які знижують ці ризики, також можуть передаватися. Деякі дослідження показують, що мікроби можуть захищати, особливо в ранньому віці, від таких станів, як астма та алергія. Навмисне ділиться частинами здорових мікробіомів, наприклад через фекальні трансплантації, виявився напрочуд успішним у лікуванні певних захворювань та інфекцій, таких як бактеріальна Clostridium незговірливий.

Ми еволюціонували, щоб підтримувати наші мікробні популяції, оскільки ми маємо від них велику користь, сказав Єнс Вальтер, професор екології, їжі та мікробіома в Університетському коледжі Корка та APC Microbiome Ireland. Ось чому Уолтера не переконує гіпотеза про те, що наші спільні мікроби можуть спричиняти хвороби, і його більше приваблює протилежна ідея, яку іноді називають «старі друзі» або гігієнічна гіпотеза. Це припускає, що протягом еволюції наші мікробіоми, можливо, допомагали тренувати відповіді нашої імунної системи. Сучасне збільшення використання антибіотиків і антисептиків і наша більша загальна чистота, отже, можуть змінити структуру мікробіому та створити для нас більше вразливих місць для здоров’я.

Порівняно з тим, що було століття тому, «ми точно не поширюємо мікроби в сучасному світі», — сказав Уолтер. Запальні захворювання кишечника, розсіяний склероз, ревматоїдний артрит і діабет типу 1 — усі вони вважаються імунологічними розладами, а не інфекційними захворюваннями — більш поширені в західних суспільствах, які, як правило, широко використовують антибіотики та антисептики.

Корисні чи шкідливі наслідки спільного використання можуть залежати від того, які види та штами спільно використовують, що все ще є трохи чорною скринькою. Ми також повинні враховувати, сказав Бріто, що на наше здоров’я можуть впливати не окремі організми в нашому мікробіомі, а скоріше їх спільноти, які передаються разом. Певні організми можуть мати більше значення в контексті однієї спільноти, ніж іншої.

Segata, Valles-Colomer та їх команда аналізували лише здорових людей у ​​своєму дослідженні, але в своїх поточних дослідженнях вони застосовують свої метагеномні інструменти до наборів даних людей із захворюваннями, щоб побачити, чи ці висновки висвітлюють зв’язок між здоров’ям і мікробіомами.

Зараз вони також збирають дані з трьох дитячих садків — від немовлят та їхніх батьків, братів і сестер, домашніх тварин і вчителів. Дослідники сподіваються з’ясувати, як мікроби передаються і скільки часу потрібно, щоб певні кишкові та ротові мікроби переходили між людьми.

Довгий час нехтували відстеженням поширення мікробіомних організмів, тому що «ми не думали, що це матиме такий великий вплив на наше здоров’я», — сказав Валлес-Коломер. Тепер, коли ми маємо методи дослідження мікробіому, «ми бачимо, що він пов’язаний практично з будь-якою хворобою».

Примітка редактора: дослідження Segata та його групи отримали фінансування від Фонд Сімонса, яка також фінансує це редакційно незалежний журнал. Рішення про фінансування Simons Foundation не впливають на наше висвітлення.