This AI Can Design Complex Proteins Perfectly Tailored To Our Needs

Перевидано Платоном

читають: 0

Створення білків за допомогою штучного інтелекту — це як облаштування будинку.

Є дві основні стратегії. Одним з них є підхід ІКЕА: ви купуєте готові предмети, які легко з’єднуються, але можете лише сподіватися, що меблі хоч якось пасуватимуть до вашого простору. Хоча це відносно просто, ви не можете контролювати розміри чи функції кінцевого продукту.

Інший шлях починається з бачення та дизайну, ідеально адаптованих до ваших потреб. Але найскладніше — знайти — або створити — окремі деталі для індивідуального дизайну.

Ті самі два методи застосовуються до створення білкових комплексів за допомогою ШІ. Подібно до шафи, білкові комплекси складаються з кількох субодиниць, які складно зв’язуються разом. Ці мегаструктури — від двадцятигранної форми до тунелів, які відкриваються й закриваються — утворюють основу нашого метаболізму, імунного захисту та функцій мозку.

Попередні спроби формування білкової архітектури здебільшого використовували підхід IKEA. Це революційно: проекти на основі ШІ вже є створені вакцини проти COVID блискавичною швидкістю. Незважаючи на потужність, підхід обмежений доступними білковими «будівельними блоками».

Цього місяця команда під керівництвом доктора Девіда Бейкера з Університету Вашингтона взялася за дизайн білка на новий власний рівень. Починаючи з конкретних розмірів, форм та інших властивостей, команда використала алгоритм машинного навчання для створення білкових комплексів, адаптованих до конкретних біологічних реакцій.

Іншими словами, замість звичайного методу «знизу вгору» вони пішли зверху вниз.

Наприклад, одна конструкція — це 20-гранна оболонка, яка імітує зовнішній захисний шар вірусів. При додаванні імуностимулюючих білків вірусу грипу білкова оболонка, розроблена штучним інтелектом, викликала імунну відповідь у мишей, яка перевершила останні вакцини-кандидати в клінічних випробуваннях.

ШІ призначений не лише для вакцин. Така ж стратегія може створювати більш компактні та ефективні носії для генної терапії або переносити антитіла та інші ліки, які потребують додаткового захисту від негайного розщеплення в організмі.

Але в більш широкому сенсі дослідження показує, що можливо розробити надзвичайно складні білкові архітектури, починаючи із загального бачення, а не працювати з біологічним еквівалентом плат двічі на чотири.

«Дивно, що команда змогла це зробити» сказав Доктор Мартін Нобл з Університету Ньюкасла, який не брав участі в роботі. «Потрібні мільярди років еволюції, щоб сконструювати окремі білки, які правильно згортаються, але це ще один рівень складності, щоб згортати білки, щоб так добре поєднуватися один з одним і створювати закриті структури».

Еволюція зі швидкістю Warp

В основі нової роботи лежить навчання з підкріпленням. Ви, мабуть, чули про це. Грубо ґрунтуючись на тому, як мозок навчається шляхом проб і помилок, навчання з підкріпленням дає змогу багатьом агентам ШІ, які захопили світ штурмом. Мабуть, найвідомішим є AlphaGo, дітище DeepMind, яке перемогло світового чемпіона серед людей у настільній грі Go. Зовсім недавно з'явилося навчання з підкріпленням прискорення розвитку безпілотних автомобілів та навіть розробка кращих алгоритмів шляхом упорядкування фундаментальних обчислень.

У новому дослідженні команда використала тип алгоритму навчання з підкріпленням під назвою пошук дерева Монте-Карло (MCTS). Хоча це звучить як хід казино, це популярна стратегія навчання з підкріпленням, яка шукає оптимізовані рішення.

Уявіть алгоритм у вигляді дерева ваших життєвих рішень. Напевно, ми всі замислювалися над тим, яким би було наше життя, якби в якийсь момент ми зробили інший вибір. Якщо ви окреслите ці альтернативні рішення як часову шкалу — вуаля, у вас буде дерево рішень, кожна комбінація гілок якої веде до іншого результату.

Отже, MCTS трохи нагадує гру життя. Варіанти вибираються на кожній гілці випадковим чином і йдуть по цій дорозі дерева. Коли він досягає кінцевого результату, він повертається до дерева, щоб збільшити ймовірність бажаного рішення. Це як дослідження мультивсесвіту Усе, всюди, все одразу— але замість життєвого вибору тут справа для проектування білків.

Для початку команда застосувала алгоритм MCTS мільйони білкових фрагментів з конкретними будівельними цілями. Кількість фрагментів ретельно зважували: менша кількість на кожному кроці розрахунку прискорює процес навчання ШІ та збільшує різноманітність кінцевого білка. Але більше частин також спричиняє різке збільшення часу обчислення та використання енергії. Збалансувавши дилему, команда побудувала кілька структурних елементів білка як відправну точку для початку пошуку дизайну білка.

Подібно до роботи з цифровим Play-Doh, алгоритм потім скручував або згинав фрагменти білка, щоб перевірити, чи відповідають вони загальним геометричним обмеженням кінцевого білка, включно з його хребтом і «точками кріплення», щоб допомогти фрагментам самостійно зібратися. Якщо симуляції схвалювалися, їхні обчислювальні шляхи були «розширені» в алгоритмі. Промийте та повторіть десятки тисяч разів, і програма зможе відточити оптимальні окремі частини для певного дизайну.

Хоча це звучить як масштабна робота, алгоритм виявився дуже ефективним. Команда пояснила, що кожна ітерація в середньому займала лише десятки мілісекунд.

Білки за вимогою

Зрештою, у команди був потужний алгоритм, який, як архітектор, проектував білки на основі індивідуальних потреб. В одному тесті штучний інтелект створив низку білкових структур від призм до пірамід і літер алфавіту, кожна з яких заповнювала певний простір відповідно до вимог.

«Наш підхід унікальний, тому що ми використовуємо навчання з підкріпленням, щоб вирішити проблему створення білкових форм, які підходять один до одного, як шматочки головоломки. Це просто неможливо з використанням попередніх підходів і має потенціал для трансформації типів молекул, які ми можемо будувати», сказав автор дослідження Ісаак Лутц.

Але як дизайн штучного інтелекту перетворюється на реальне життя?

На підтвердження концепції команда виготовила сотні білків у лабораторії, щоб перевірити їх на вірність. За допомогою електронного мікроскопа білки, розроблені штучним інтелектом, були майже ідентичні передбачуваним схемам в атомному масштабі.

Однією з особливостей дизайну була порожниста оболонка, виготовлена з десятків шматочків білка. Структура, яка називається капсидом, нагадує захисний білковий шар для вірусів, який часто використовують як орієнтир для створення вакцин. На відміну від попередніх ітерацій, створені ШІ оболонки були щільно упаковані з кількома точками кріплення. Подібно до настінних анкерів, вони можуть допомогти структурам приєднатися до клітин або кращого пакувального матеріалу — ліків, засобів генної терапії чи інших біологічних матеріалів — усередині каркаса.

Команда пояснила, що при розмірі приблизно 10 нанометрів ці нанокапсиди «значно менші за більшість вірусних».

Маленький розмір прийшов з великим лікувальним ударом. В одному тесті команда вкрапила капсиди 60 копіями білка, який допомагає стимулювати ріст кровоносних судин у клітинах людини з пупкових вен. Білкова бульбашка, створена ШІ, перевершила попередню наночастинку більш ніж у 10 разів. Це «відкриває потенційні можливості застосування... для діабету, травм головного мозку, інсультів та інших випадків, коли кровоносні судини знаходяться під загрозою», - сказала автор дослідження д-р Ханнеле Руохола-Бейкер.

Інший експеримент повністю використав щільні точки прикріплення на 20-гранній оболонці, перетворивши капсид на ефективну вакцину. Тут команда злила білок грипу НА (гемаглютинін грипу) з нанокапсидом і ввела його мишам. Порівняно з аналогічною, але набагато більшою розробкою вакцини, яка вже проходила клінічні випробування, рішення, розроблене ШІ, викликало сильнішу імунну відповідь.

Наразі ШІ все ще перебуває на ранніх стадіях. Але, як показали останні два роки, він швидко розвиватиметься. Команда заявила, що 20-гранна оболонка та інші конструкції «відрізняються від будь-яких раніше розроблених або природних структур». Завдяки своєму невеликому розміру, але великій пропускній здатності, вони можуть потенційно тунелювати в клітинному ядрі, де міститься ДНК, і ефективно переміщати компоненти редагування генів.

«Його потенціал для створення будь-яких архітектур ще не повністю вивчений», — сказав автор дослідження д-р Шунжі Ван.

Авторство зображення: Ян Хейдон/ Медичний інститут білкового дизайну UW