Nghiên cứu di truyền lớn nhất cho đến nay tiết lộ cấu hình DNA dẫn đến ung thư

Ung thư giống như những bông tuyết độc hại. Mỗi gen chứa một tập hợp đột biến duy nhất trong gen của mình, dần dần biến chúng thành mặt tối. Cuối cùng, không quan tâm đến những người xung quanh của chúng, các tế bào đột biến sẽ phá hủy các mô, cơ quan và sự sống.

Nhưng tập hợp các đột biến gen — một dấu hiệu — cũng có thể là sự sụp đổ của họ. Giống như dấu vân tay hoặc DNA để lại tại hiện trường vụ án, chúng ta có thể sử dụng những chữ ký đó để truy lùng các tế bào ung thư, đánh dấu thủ phạm bằng thuốc trong khi để lại các tế bào khỏe mạnh vô tội.

Điều quan trọng là một cơ sở dữ liệu ghi lại những chữ ký này. Dấu vân tay sẽ vô dụng nếu không có gì phù hợp với chúng. Việc tìm hiểu cây phả hệ sẽ không thể thực hiện được nếu không có các trang web phả hệ có nguồn mở. Tương tự, để đánh đuổi những kẻ khủng bố sinh học như ung thư, chúng ta cần một sổ cái toàn bộ về thủ phạm đột biến gen để làm tài liệu tham khảo.

Chúng tôi chỉ có nó. Trong một nghiên cứu lớn bao gồm hơn 12,000 khối u, một nhóm nghiên cứu từ Vương quốc Anh đã phát hiện ra những thay đổi di truyền dẫn đến các tế bào bình thường phát triển thành ung thư. Một kho tàng, bộ dữ liệu đã ghi lại "dấu vân tay" di truyền duy nhất của các loại ung thư phổ biến, nhưng cũng như các đột biến cá nhân hiếm gặp phản ánh lịch sử của một người.

Nghiên cứu và danh mục kết quả của nó là lớn nhất của loại hình này. So sánh tập bản đồ đột biến mới với các nghiên cứu trước đây, nhóm nghiên cứu đã tìm thấy 58 bản đồ mới, liên kết chúng với những thay đổi tiềm ẩn về gen và các yếu tố lối sống dẫn đến ung thư. Tiếp theo, họ đã phát triển một thuật toán để khớp các chữ ký đột biến trong cơ sở dữ liệu với các mẫu mô mới, xây dựng một hệ thống điều tra toàn bộ hiện trường vụ án để tầm soát ung thư.

"Lý do quan trọng để xác định các chữ ký đột biến là vì chúng giống như dấu vân tay tại hiện trường vụ án - chúng giúp xác định chính xác thủ phạm ung thư," nói tác giả chính của nghiên cứu, Tiến sĩ Serena Nik-Zainal tại Đại học Cambridge. "Một số dấu hiệu đột biến có ý nghĩa lâm sàng hoặc điều trị - chúng có thể làm nổi bật những bất thường có thể được nhắm mục tiêu bằng các loại thuốc cụ thể hoặc có thể chỉ ra 'gót chân Achilles' tiềm ẩn trong các bệnh ung thư riêng lẻ."

Sự quay

Chúng ta có khoảng 30 tỷ tế bào trong cơ thể. Theo tuổi tác, bộ gen của mỗi tế bào từ từ thay đổi các chữ cái DNA của nó.

“Hiện tại, mọi tế bào trong cơ thể tôi đều đang tích tụ các đột biến, vì vậy nếu chúng sống đủ lâu thì không thể tránh khỏi việc chúng sẽ phát triển thành khối u,” nói Nik-Zainal. “Nói như vậy, chúng ta hãy nhớ rằng một con người được tạo ra từ 30 tỷ tế bào, tất cả đều tích lũy các đột biến, và chỉ một trong số chúng sẽ bắt đầu bị ung thư trong suốt cuộc đời của tôi. Thật đáng kinh ngạc."

Vậy tại sao một số tế bào bình thường lại xấu đi?

Trong nhiều thập kỷ, chúng ta đã biết rằng việc sao chép các chỉnh sửa đối với DNA có thể làm bật gen gây ung thư - hoặc gen tiền ung thư - trong khi tắt các gen thường bảo vệ chống lại quá trình này. Tế bào ung thư cũng phân chia thường xuyên hơn tế bào bình thường. Những khám phá này đã dẫn đến các phương pháp điều trị mạnh mẽ, bao gồm hóa trị và liệu pháp miễn dịch.

Nhưng những hiểu biết này tương đối thô thiển, giống như vẽ toàn cảnh bộ gen của bệnh ung thư bằng một nét cọ rộng; tính cá nhân ít thấm vào. Và với bệnh ung thư, tính độc nhất của cả vật chủ và kiểu đột biến gen đều quan trọng.

Nhập chữ ký đột biến.

Ở đây, trọng tâm là những thay đổi trong ký tự chính xác của DNA khi một tế bào chuyển thành ung thư. Các loại ung thư khác nhau có những đột biến riêng biệt trong khi có những điểm chung nhất định. Những dấu hiệu này ghi lại cả thói quen của vật chủ — ví dụ, nếu họ hút thuốc — và bản thân bệnh ung thư, chẳng hạn như không thể sửa chữa DNA bị hư hỏng.

Nói cách khác, một chữ ký đột biến ghi lại một mô hình cụ thể của những thay đổi và sửa chữa trong ký tự DNA thành dấu vân tay được cá nhân hóa cao về bệnh ung thư của một người. Đối với dấu vân tay thực tế, có những điểm tương đồng giữa những người khác nhau và bệnh ung thư. Nghiên cứu thực hiện theo một lộ trình thông minh: đầu tiên, họ tìm kiếm các dấu hiệu phổ biến trong bệnh ung thư từ các cơ quan và người khác nhau. Sau đó, họ kiểm tra chéo chữ ký giữa các cơ quan, cuối cùng rút ra 120 chữ ký đột biến quan trọng thường gặp ở tất cả các bệnh ung thư của nghiên cứu.

Quá trình này giống như chụp ảnh các khuôn mặt khác nhau, nhưng cuối cùng trộn chúng lại với nhau để tìm ra điểm chung về các đặc điểm, đồng thời làm nổi bật sự khác biệt.

Nhóm đã may mắn có được một tài sản khổng lồ: Dự án Genome 100,000 của Genomics England, nơi đã giải trình tự toàn bộ bộ gen của hàng chục nghìn người. Tiến sĩ Dávid Szüts tại Trung tâm Nghiên cứu Khoa học Tự nhiên ở Budapest, người không tham gia vào nghiên cứu, cho biết “nó có số lượng trình tự toàn bộ bộ gen nhiều hơn so với các dự án xác định trình tự ung thư lớn trước đây được ghép lại với nhau. “Bởi vì cơ chế đằng sau nhiều chữ ký vẫn chưa được biết rõ, nghiên cứu này… cũng cung cấp một mảnh đất màu mỡ để điều tra thêm.”

Cầu vồng đột biến

Tất cả cùng nhau, nhóm nghiên cứu đã sàng lọc những thay đổi của mẫu tự DNA đơn hoặc kép trong 12,222 mẫu ung thư. Tập dữ liệu kết quả là một con thú để giết. Để tìm ra các dấu hiệu đột biến, họ đã phát triển một phương pháp tính toán phân tích các đột biến phổ biến từ những đột biến hiếm hơn. Để kiểm tra sự tỉnh táo, nhóm nghiên cứu đã xác thực những phát hiện của họ bằng cách đối sánh dữ liệu của họ từ hai cơ sở dữ liệu nguồn mở, mỗi cơ sở chứa khoảng 3,000 mẫu ung thư.

[Chúng tôi đã xem xét] “hàng ngàn và hàng ngàn đột biến, và điều đó mang lại cho chúng tôi rất nhiều sức mạnh để có thể xem xét các mẫu trên các mẫu bệnh nhân,” Nik-Zainal nói.

Đối với mỗi cơ quan, nhóm nghiên cứu chỉ tìm thấy từ 5 đến 10 chữ ký chung, cho thấy mối liên hệ chung trong các bệnh ung thư có thể được lựa chọn để điều trị tốt hơn. Đối sánh chữ ký giữa các cơ quan, họ đã tìm thấy 58 dấu vân tay mới, được so sánh với một nỗ lực toàn cầu trước đó tại ghi lại các đột biến ung thư. Một số là phổ biến trên các bệnh nhân; những người khác độc đáo hơn, trêu chọc đặc điểm "bông tuyết" của bệnh ung thư.

Với công việc thám tử sâu hơn, họ đã tìm ra nguyên nhân tiềm ẩn cho các dấu hiệu đột biến. Một số thủ phạm đã được nhiều người biết đến: những vết nứt làm ảnh hưởng đến khả năng tự sửa chữa của DNA sau khi đứt gãy.

Những người khác tiết lộ thiệt hại bí ẩn hơn. Ví dụ, một dấu hiệu nhận biết khối u não tương tự một cách đáng ngạc nhiên với các mẫu được chiếu tia UV. Tiếp xúc với bạch kim phù hợp với nhiều loại ung thư, bao gồm ung thư buồng trứng, dạ dày và vú. Một chữ ký khác, được đặt tên là SBS4 (vâng, chúng không có tên mèo nhất) có liên quan nhiều đến việc sử dụng thuốc lá, nhưng lại có sự trùng khớp đáng ngạc nhiên với ung thư vú và ruột kết — có khả năng là mục tiêu phát triển thuốc để giết nhiều con chim bằng một viên đá.

Tương tự như màu sắc, các dấu hiệu đột biến có thể được kết hợp thành một quang phổ — một cầu vồng gồm các cấu hình đột biến khác nhau. Nếu điều đó nghe có vẻ phức tạp, thì đó là bởi vì bệnh ung thư cực kỳ phức tạp. Các chữ ký khác nhau có thể giúp chúng ta giải mã một công thức di truyền phức tạp, ung thư để chúng ta có thể hiểu nó và từ đó biết cách kiểm soát nó.

Điều gì tiếp theo?

Bộ gen ung thư lấy dấu vân tay không chính xác bắt mắt, nhưng cơ sở dữ liệu có thể thúc đẩy thế hệ phương pháp điều trị ung thư tiếp theo.

Số lượng thông tin đáng kinh ngạc - ngay cả các tác giả cũng thừa nhận đã bỏ qua các phân tích sâu hơn. Thay vào đó, họ đã phát triển và phát hành một thuật toán phù hợp với dữ liệu di truyền ung thư mới vào bộ dữ liệu. Được đặt tên là FitMS, hoặc Signature Fit Multi-Step, phần mềm này thực hiện cách tiếp cận tương tự như nghiên cứu: trước tiên điều chỉnh các chữ ký với những chữ ký phổ biến, sau đó mở rộng phạm vi để xác định các chữ ký hiếm bổ sung.

Công cụ này được cung cấp miễn phí để các bác sĩ có thể so khớp mẫu mô mới với cơ sở dữ liệu. Về lý thuyết, quy trình “điều chỉnh chữ ký” này có thể chẩn đoán và điều chỉnh phương pháp điều trị ung thư của bệnh nhân cho phù hợp với tập hợp các đột biến cụ thể của họ.

"Nghiên cứu này cho thấy các xét nghiệm giải trình tự toàn bộ bộ gen có thể mạnh mẽ như thế nào trong việc cung cấp manh mối về cách ung thư có thể đã phát triển, nó sẽ hoạt động như thế nào và những lựa chọn điều trị nào sẽ hiệu quả nhất," nói Michelle Mitchell từ Nghiên cứu Ung thư Vương quốc Anh.

Ảnh: Zita / Shutterstock.com

• Coinsmart. Sàn giao dịch Bitcoin và tiền điện tử tốt nhất Châu Âu.
• Platoblockchain. Web3 Metaverse Intelligence. Khuếch đại kiến ​​thức. TRUY CẬP MIỄN PHÍ.
• CryptoHawk. Radar Altcoin. Dùng thử miễn phí.
• Nguồn: https://singularityhub.com/2022/04/26/largest-genetic-study-to-date-unveils-dna-profiles-that-lead-to-cancer/