Với đôi mắt tò mò, cái mõm đầy lông và bộ lông tươi tốt, con chuột - có biệt danh là Xiao Zhu, hay Little Bamboo - nhanh nhẹn đậu trên một thân cây tre, tạo dáng đẹp trước ống kính. Nhưng loài chuột này không tồn tại trong tự nhiên.
Được thực hiện trong một phòng thí nghiệm ở Bắc Kinh, Xiao Zhu đã vượt qua ranh giới của những gì có thể cho công nghệ gen và sinh học tổng hợp. Thay vì chứa 20 cặp nhiễm sắc thể thông thường, chuột và các đàn anh chị em của nó chỉ có 19 cặp. Hai đoạn nhiễm sắc thể khác nhau đã được hợp nhất một cách nhân tạo với nhau trong một thí nghiệm táo bạo đặt ra câu hỏi: thay vì chỉnh sửa các chữ cái DNA riêng lẻ hoặc nhiều gen, chúng ta có thể sửa lại một cuốn sách bán buôn bộ gen hiện có, trộn các khối vật liệu di truyền khổng lồ vào cùng một lúc không?
Đó là một ý tưởng tuyệt vời. Nếu bộ gen là một cuốn sách, thì việc chỉnh sửa gen cũng giống như chỉnh sửa bản sao — thay đổi lỗi đánh máy ở chỗ này chỗ khác hoặc sửa nhiều lỗi ngữ pháp bằng các chỉnh sửa được sắp xếp cẩn thận.
Kỹ thuật cấp nhiễm sắc thể là một con thú hoàn toàn khác: nó giống như việc sắp xếp lại nhiều đoạn văn hoặc chuyển các phần hoàn chỉnh của một bài báo và đồng thời hy vọng những thay đổi bổ sung các khả năng có thể được truyền sang thế hệ tiếp theo.
Lập trình lại cuộc sống không dễ dàng. Cấu trúc DNA của Xiao Zhu được xây dựng từ các ký tự di truyền đã được tối ưu hóa bởi hàng loạt áp lực tiến hóa. Không có gì ngạc nhiên khi việc mày mò một cuốn sách về gen đã được thiết lập thường dẫn đến cuộc sống không khả thi. Cho đến nay, chỉ có nấm men sống sót sau quá trình sắp xếp lại nhiễm sắc thể của chúng.
Sản phẩm Nghiên cứu mới, xuất bản năm Khoa học, đã làm cho công nghệ này trở nên khả thi đối với chuột. Nhóm nghiên cứu đã hợp nhất nhân tạo các đoạn từ nhiễm sắc thể của chuột. Một cặp hợp nhất được tạo ra từ nhiễm sắc thể số XNUMX và XNUMX có thể hỗ trợ các phôi phát triển thành những con chuột khỏe mạnh - nếu có biểu hiện hơi kỳ lạ -. Đáng chú ý, ngay cả với sự thay đổi kiến tạo này đối với di truyền bình thường của chúng, những con chuột vẫn có thể sinh sản và truyền lại những đặc điểm di truyền đã được thiết kế của chúng cho thế hệ con thứ hai.
“Lần đầu tiên trên thế giới, chúng tôi đã đạt được sự sắp xếp lại hoàn toàn nhiễm sắc thể ở động vật có vú, tạo ra một bước đột phá mới trong sinh học tổng hợp,” nói tác giả nghiên cứu Tiến sĩ Wei Li tại Học viện Khoa học Trung Quốc.
Theo một cách nào đó, kỹ thuật này bắt chước sự tiến hóa với tốc độ chóng mặt. Dựa trên dữ liệu hiện có về tỷ lệ đột biến, kiểu hoán đổi gen được giới thiệu ở đây thường sẽ mất hàng triệu năm để đạt được một cách tự nhiên.
Nghiên cứu không hoàn hảo. Một số gen ở chuột được biến đổi gen bị điều chỉnh bất thường, giống với kiểu thường thấy ở bệnh tâm thần phân liệt và bệnh tự kỷ. Và mặc dù những con chuột này đã trưởng thành và có thể sinh ra những con chuột con khỏe mạnh, nhưng tỷ lệ sinh ra lại thấp hơn nhiều so với những con đồng lứa không qua công nghệ của chúng.
Mặc dù vậy, nghiên cứu này là một thành tựu lớn, nói Tiến sĩ Harmit Malik, nhà sinh vật học tiến hóa tại Trung tâm Ung thư Fred Hutchinson ở Seattle, người không tham gia vào nghiên cứu. Giờ đây, chúng tôi có “bộ công cụ tuyệt đẹp” này để giải quyết các câu hỏi nổi bật liên quan đến những thay đổi bộ gen trên quy mô lớn hơn, có khả năng làm sáng tỏ các bệnh về nhiễm sắc thể.
Chờ đã, lại nhiễm sắc thể là gì?
Công trình này khai thác vào cuốn sách di truyền lâu đời của quá trình tiến hóa để xây dựng các loài mới.
Hãy sao lưu. Các gen của chúng ta được mã hóa trong chuỗi xoắn kép DNA, giống như những dải băng trôi bên trong tế bào. Nó không tiết kiệm không gian. Giải pháp của tự nhiên là quấn từng chuỗi quanh ống chỉ protein, giống như những lát prosciutto xoay trên thanh mozzarella. Các vòng xoắn bổ sung đóng gói các cấu trúc này thành các hạt nhỏ - các hạt hình ảnh trên một chuỗi - sau đó quấn vào các nhiễm sắc thể. Dưới kính hiển vi, chúng chủ yếu trông giống như chữ X.
Mỗi loài mang một số lượng nhiễm sắc thể. Các tế bào của con người — ngoại trừ tinh trùng và trứng — tất cả đều chứa 46 nhiễm sắc thể riêng lẻ được sắp xếp thành 23 cặp, được thừa hưởng từ cha và mẹ. Ngược lại, chuột thí nghiệm chỉ có 20 cặp. Bộ nhiễm sắc thể hoàn chỉnh được gọi là karyotype, có nguồn gốc từ tiếng Hy Lạp “nhân” hoặc “hạt”.
Trộn và kết hợp các nhiễm sắc thể từ lâu đã là một phần của quá trình tiến hóa. Theo ước tính hiện tại, một loài gặm nhấm thường tích lũy khoảng 3.5 lần sắp xếp lại nhiễm sắc thể mỗi triệu năm; một số phân đoạn bị xóa, những phân đoạn khác bị sao chép hoặc xáo trộn. Đối với các loài linh trưởng, tốc độ thay đổi chỉ bằng một nửa. Sự thay đổi xung quanh các đoạn nhiễm sắc thể có vẻ mạnh mẽ đối với bất kỳ loài động vật nào, nhưng khi có thể tồn tại, những thay đổi này sẽ mở đường cho sự phát triển của các loài hoàn toàn khác nhau. Ví dụ, nhiễm sắc thể số hai của chúng ta được hợp nhất từ hai chiếc riêng biệt, nhưng sự tinh chỉnh này không có ở khỉ đột, người anh em họ tiến hóa gần gũi của chúng ta.
Nghiên cứu mới nhằm làm một điều tốt hơn so với quá trình tiến hóa: sử dụng kỹ thuật di truyền, nó đặt câu hỏi, liệu chúng ta có thể cô đọng hàng triệu năm tiến hóa xuống chỉ còn vài tháng không? Nó không chỉ dành cho sự tò mò khoa học: các bệnh nhiễm sắc thể là cơ sở cho một số câu hỏi hóc búa về y học của chúng ta, chẳng hạn như bệnh bạch cầu ở trẻ em. Các nhà khoa học trước đây đã kích hoạt sự sắp xếp lại nhiễm sắc thể bằng cách sử dụng bức xạ, nhưng kết quả không thể kiểm soát dễ dàng, khiến động vật không thể sinh con mới. Ở đây, các nhà sinh học tổng hợp đã có một cách tiếp cận có mục tiêu hơn.
Bước đầu tiên là tìm ra lý do tại sao các nhiễm sắc thể có khả năng chống lại những thay đổi lớn trong tổ chức của chúng. Hóa ra, một trục trặc lớn đối với việc hoán đổi - hoặc hợp nhất - các khối nhiễm sắc thể là một vấn đề sinh học được gọi là in dấu.
Chúng tôi nhận được nhiễm sắc thể từ cả bố và mẹ, với mỗi bộ chứa các gen tương tự. Tuy nhiên, chỉ có một bộ được bật. Quá trình in dấu hoạt động như thế nào vẫn còn là điều bí ẩn, nhưng chúng ta biết rằng nó ảnh hưởng đến khả năng phát triển của tế bào phôi thai thành nhiều loại tế bào trưởng thành và hạn chế tiềm năng của chúng trong kỹ thuật di truyền.
Trở lại trong 2018, cùng một nhóm nghiên cứu đã phát hiện ra rằng việc xóa ba gen có thể ghi đè chương trình sinh hóa in dấu trong tế bào gốc. Tại đây, họ đã sử dụng các tế bào gốc “đã được mở khóa” này để ghép hai cặp nhiễm sắc thể lại với nhau về mặt di truyền.
Đầu tiên, họ đặt mắt của mình trên nhiễm sắc thể một và hai, hai nhiễm sắc thể lớn nhất trong bộ gen của chuột. Sử dụng CRISPR, nhóm nghiên cứu đã cắt nhỏ các nhiễm sắc thể, cho phép chúng hoán đổi các đoạn gen và tái tạo thành các cấu trúc di truyền ổn định. Sau đó, các tế bào chứa đựng sự thay đổi nhiễm sắc thể được tiêm vào tế bào trứng - tế bào trứng. Các phôi kết quả được cấy vào chuột cái thay thế để trưởng thành hơn nữa.
Sự hoán đổi là chết người. Nhiễm sắc thể nhân tạo, với nhiễm sắc thể hai, tiếp theo là nhiễm sắc thể một, hoặc 2 + 1, đã giết chết thai nhi đang phát triển chỉ 12 ngày sau khi thụ thai. Hai nhiễm sắc thể giống nhau hợp nhất theo hướng ngược lại, 1 + 2, gặp may mắn hơn, tạo ra những con chuột con chỉ có 19 cặp nhiễm sắc thể. Những con chuột con to lớn bất thường so với kích thước của chúng, và trong một số thử nghiệm có vẻ lo lắng hơn so với các đồng loại bình thường của chúng.
Thí nghiệm dung hợp nhiễm sắc thể thứ hai diễn ra tốt hơn. Các nhiễm sắc thể 4 và 5 có kích thước nhỏ hơn nhiều, và phôi kết quả - được gọi là 4 + 5 - phát triển thành chuột con khỏe mạnh. Mặc dù cũng thiếu một cặp nhiễm sắc thể, chúng có vẻ bình thường một cách đáng ngạc nhiên: chúng không lo lắng như vậy, có trọng lượng cơ thể trung bình và khi trưởng thành, sinh ra những chú chuột con cũng thiếu một cặp nhiễm sắc thể.
Nói cách khác, nhóm nghiên cứu đã thiết kế một karyotype mới ở loài động vật có vú có thể di truyền qua nhiều thế hệ.
Một Thế giới Sinh học Tổng hợp Hoàn toàn Mới?
Đối với Malik, đó là tất cả về quy mô. Ông nói đến Các nhà khoa học.
Mục tiêu tiếp theo của nhóm là sử dụng công nghệ để giải quyết các bệnh khó nhiễm sắc thể hơn là thiết kế các loài đột biến. Tiến hóa nhân tạo hầu như không ở quanh góc. Nhưng nghiên cứu cho thấy khả năng thích ứng đáng ngạc nhiên của bộ gen động vật có vú.
Các tác giả viết: “Một trong những mục tiêu trong sinh học tổng hợp là tạo ra sự sống đa bào phức tạp với trình tự DNA được thiết kế. "Có thể điều khiển DNA ở quy mô lớn, bao gồm cả ở cấp độ nhiễm sắc thể, là một bước quan trọng để đạt được mục tiêu này."
Tín dụng hình ảnh: Học viện Khoa học Trung Quốc
