AI này có thể thiết kế các protein phức tạp phù hợp hoàn hảo với nhu cầu của chúng ta

Được xuất bản lại bởi Plato

Người theo dõi: 0

Xây dựng protein bằng AI giống như trang bị nội thất cho một ngôi nhà.

Có hai chiến lược chính. Một là cách tiếp cận của IKEA: bạn mua những món đồ làm sẵn có thể dễ dàng ghép lại với nhau, nhưng chỉ có thể hy vọng đồ nội thất phù hợp với không gian của bạn. Mặc dù tương đối đơn giản, nhưng bạn không kiểm soát được kích thước hoặc chức năng của sản phẩm cuối cùng.

Cách khác bắt đầu với một tầm nhìn và thiết kế hoàn toàn phù hợp với nhu cầu của bạn. Nhưng phần khó là tìm kiếm — hoặc xây dựng — các phần riêng lẻ cho thiết kế tùy chỉnh.

Hai phương pháp tương tự áp dụng cho các phức hợp protein kỹ thuật sử dụng AI. Tương tự như một chiếc tủ, các phức hợp protein được tạo thành từ nhiều đơn vị con liên kết phức tạp với nhau. Những cấu trúc khổng lồ này—với các hình dạng khác nhau, từ khuôn hai mươi mặt cho đến các đường hầm có thể mở ra và đóng lại—tạo thành nền tảng cho quá trình trao đổi chất, khả năng phòng vệ miễn dịch và các chức năng não bộ của chúng ta.

Những nỗ lực trước đây trong việc định hình cấu trúc protein chủ yếu sử dụng phương pháp của IKEA. Đó là một cuộc cách mạng: Các thiết kế dựa trên AI đã tạo ra vắc-xin COVID với tốc độ cực nhanh. Mặc dù mạnh mẽ, nhưng cách tiếp cận này bị hạn chế bởi các “khối xây dựng” protein có sẵn.

Trong tháng này, một nhóm do Tiến sĩ David Baker từ Đại học Washington đứng đầu đã thiết kế protein lên một cấp độ tùy chỉnh mới. Bắt đầu với các kích thước, hình dạng cụ thể và các thuộc tính khác, nhóm đã sử dụng thuật toán máy học để xây dựng các phức hợp protein phù hợp với các phản ứng sinh học cụ thể.

Nói cách khác, thay vì phương pháp từ dưới lên thông thường, họ đi từ trên xuống.

Ví dụ, một thiết kế là lớp vỏ 20 mặt mô phỏng lớp bảo vệ bên ngoài của vi-rút. Khi được rải các protein kích thích miễn dịch từ vi-rút cúm, lớp vỏ protein do AI thiết kế đã tạo ra phản ứng miễn dịch ở chuột vượt trội so với các ứng cử viên vắc-xin mới nhất trong các thử nghiệm lâm sàng.

AI không chỉ dành cho vắc-xin. Chiến lược tương tự có thể tạo ra các chất mang nhỏ gọn và hiệu quả hơn cho các liệu pháp gen hoặc mang kháng thể và các loại thuốc khác cần được bảo vệ thêm để không bị phân hủy ngay lập tức trong cơ thể.

Nhưng nhìn rộng hơn, nghiên cứu cho thấy có thể thiết kế các cấu trúc protein cực kỳ phức tạp bắt đầu từ một tầm nhìn tổng thể, thay vì làm việc với cấu trúc sinh học tương đương của hai nhân bốn bảng.

“Thật đáng kinh ngạc khi nhóm có thể làm được điều này,” nói Tiến sĩ Martin Noble tại Đại học Newcastle, người không tham gia vào công việc. “Phải mất hàng tỷ năm tiến hóa để thiết kế các protein đơn lẻ có thể gấp vừa phải, nhưng đây là một mức độ phức tạp khác, để gấp các protein sao cho vừa khít với nhau và tạo ra các cấu trúc khép kín.”

Tiến hóa ở tốc độ Warp

Trọng tâm của công việc mới là học tăng cường. Bạn có thể đã nghe nói về nó. Dựa trên cách bộ não học thông qua thử và sai, học tăng cường cung cấp năng lượng cho nhiều tác nhân AI đã gây bão trên toàn thế giới. Có lẽ nổi tiếng nhất là AlphaGo, đứa con tinh thần của DeepMind đã chiến thắng nhà vô địch thế giới loài người trong trò chơi cờ vây. Gần đây, học tăng cường đã được đẩy nhanh tiến độ trong xe tự lái và thậm chí phát triển các thuật toán tốt hơn bằng cách hợp lý hóa các tính toán cơ bản.

Trong nghiên cứu mới, nhóm đã khai thác một loại thuật toán học tăng cường có tên là tìm kiếm cây Monte Carlo (MCTS). Mặc dù nghe có vẻ giống như một động thái trong sòng bạc, nhưng đây là một chiến lược học tập củng cố phổ biến nhằm tìm kiếm các quyết định được tối ưu hóa.

Hình dung thuật toán như một cái cây quyết định cuộc sống của bạn. Có lẽ tất cả chúng ta đều tự hỏi cuộc sống của mình sẽ ra sao nếu một lúc nào đó chúng ta đưa ra một lựa chọn khác. Nếu bạn rút ra những quyết định thay thế đó dưới dạng dòng thời gian—thì đấy, bạn có một cây quyết định, với mỗi sự kết hợp của các nhánh dẫn đến một kết quả khác nhau.

MCTS, sau đó, giống như trò chơi của cuộc sống. Các lựa chọn được chọn ngẫu nhiên ở mỗi nhánh và đi theo con đường đó của cây. Sau khi đạt được kết quả cuối cùng, nó sẽ cung cấp dữ liệu ngược cho cây để tăng xác suất giải pháp mong muốn của bạn. Nó giống như khám phá đa vũ trụ trong Mọi thứ, mọi nơi, mọi lúc—nhưng thay vì lựa chọn cuộc sống, đây là để thiết kế protein.

Để bắt đầu, nhóm đã cung cấp thuật toán MCTS hàng triệu mảnh protein với mục tiêu xây dựng cụ thể. Số lượng mảnh vỡ được cân nhắc cẩn thận: một số lượng nhỏ hơn ở mỗi bước tính toán sẽ đẩy nhanh quá trình học tập của AI và tăng tính đa dạng của protein cuối cùng. Nhưng nhiều phần hơn cũng khiến thời gian tính toán và năng lượng sử dụng tăng vọt. Cân bằng tình thế tiến thoái lưỡng nan, nhóm đã xây dựng một số yếu tố cấu trúc protein làm điểm khởi đầu để bắt đầu tìm kiếm thiết kế protein.

Giống như dò dẫm với Play-Doh kỹ thuật số, sau đó, thuật toán sẽ xoắn hoặc bẻ cong các đoạn protein để xem liệu chúng có vượt qua các giới hạn hình học tổng thể của protein cuối cùng hay không—bao gồm cả xương sống và “điểm đính kèm” của nó để giúp các đoạn tự lắp ráp. Nếu các mô phỏng nhận được sự ủng hộ, thì lộ trình tính toán của chúng đã được “tăng cường” trong thuật toán. Rửa sạch và lặp lại hàng chục nghìn lần, và chương trình có thể trau dồi các bộ phận riêng lẻ tối ưu cho một thiết kế nhất định.

Mặc dù nghe có vẻ như là một công việc lớn, nhưng thuật toán này có hiệu quả cao. Nhóm nghiên cứu giải thích, trung bình mỗi lần lặp lại chỉ mất vài chục mili giây.

Protein theo yêu cầu

Cuối cùng, nhóm đã có một thuật toán mạnh mẽ—giống như một kiến trúc sư—thiết kế các protein dựa trên nhu cầu tùy chỉnh. Trong một thử nghiệm, AI đã tạo ra một loạt cấu trúc protein từ hình lăng trụ đến hình chóp và các chữ cái trong bảng chữ cái, với mỗi cấu trúc sẽ lấp đầy một khoảng trống cụ thể theo yêu cầu.

“Cách tiếp cận của chúng tôi là duy nhất bởi vì chúng tôi sử dụng học tăng cường để giải quyết vấn đề tạo ra các hình dạng protein khớp với nhau như những mảnh ghép. Điều này đơn giản là không thể thực hiện được bằng cách sử dụng các phương pháp trước đây và có khả năng biến đổi các loại phân tử mà chúng ta có thể tạo ra,” nói tác giả nghiên cứu Isaac Lutz.

Nhưng làm thế nào để các thiết kế AI chuyển thành cuộc sống thực?

Như một bằng chứng về khái niệm, nhóm đã tạo ra hàng trăm protein trong phòng thí nghiệm để kiểm tra độ trung thực. Sử dụng kính hiển vi điện tử, các protein do AI thiết kế gần giống với bản thiết kế dự đoán ở quy mô nguyên tử.

Một điểm nổi bật trong thiết kế là một chiếc vỏ rỗng được làm từ hàng chục mảnh protein. Được gọi là capsid, cấu trúc này giống với lớp protein bảo vệ vi-rút—lớp này thường được sử dụng làm chất dẫn hướng để tạo ra vắc-xin. Không giống như các lần lặp lại trước, các lớp vỏ do AI tạo ra có mật độ dày đặc với nhiều điểm đính kèm. Giống như các neo trên tường, những thứ này có thể giúp các cấu trúc gắn vào các tế bào hoặc đóng gói vật liệu tốt hơn—thuốc, liệu pháp gen hoặc các vật liệu sinh học khác—bên trong giàn giáo.

Nhóm nghiên cứu giải thích, với kích thước khoảng 10 nanomet, những viên nang nano này “nhỏ hơn đáng kể so với hầu hết các loại virus”.

Kích thước nhỏ nhắn đi kèm với một cú đấm thuốc lớn. Trong một thử nghiệm, nhóm nghiên cứu đã chấm 60 bản sao của một loại protein giúp kích thích sự phát triển mạch máu trong tế bào người từ các tĩnh mạch rốn. Bong bóng protein do AI tạo ra hoạt động tốt hơn một hạt nano trước đó hơn 10 lần. Tiến sĩ Hannele Ruohola-Baker, tác giả nghiên cứu cho biết: “Điều này “mở ra các ứng dụng tiềm năng… cho bệnh tiểu đường, chấn thương não, đột quỵ và các trường hợp khác mà mạch máu có nguy cơ gặp nguy hiểm”.

Một thí nghiệm khác đã tận dụng tối đa các điểm đính kèm dày đặc trên vỏ 20 mặt, biến capsid thành một loại vắc-xin hiệu quả. Tại đây, nhóm nghiên cứu đã hợp nhất protein cúm HA (hemagglutinin cúm) với nano-capsid và tiêm nó vào chuột. So với một thiết kế vắc-xin tương tự nhưng lớn hơn nhiều đã được thử nghiệm lâm sàng, giải pháp do AI thiết kế đã tạo ra phản ứng miễn dịch mạnh mẽ hơn.

Hiện tại, AI vẫn đang ở giai đoạn đầu. Nhưng như hai năm qua đã cho thấy, nó sẽ phát triển nhanh chóng. Nhóm nghiên cứu cho biết, lớp vỏ 20 cạnh và các cấu trúc khác “khác biệt với bất kỳ cấu trúc nào được thiết kế trước đây hoặc có trong tự nhiên”. Nhờ kích thước nhỏ nhưng khả năng chuyên chở lớn, chúng có khả năng đào hầm bên trong nhân tế bào—nơi chứa DNA—và vận chuyển các thành phần chỉnh sửa gen một cách hiệu quả.

Tiến sĩ Shunzhi Wang, tác giả nghiên cứu cho biết: “Tiềm năng của nó để tạo ra tất cả các loại kiến trúc vẫn chưa được khám phá đầy đủ.

Tín dụng hình ảnh: Ian Haydon / Viện thiết kế protein của UW Medicine