迄今为止最大规模的基因研究揭示了导致癌症的 DNA 图谱

由柏拉图重新发布

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癌症就像恶意的雪花。每个基因中都含有一组独特的突变，逐渐将它们转向黑暗面。最终，突变细胞不顾邻居的考虑，破坏了组织、器官和生命。

但他们的一系列基因突变——一个标志——也可能是他们的垮台。就像犯罪现场留下的指纹或 DNA 一样，我们可以利用这些特征来追捕癌细胞，用药物确定罪魁祸首，同时留下无辜的健康细胞。

关键是记录这些签名的数据库。如果没有任何东西可以匹配指纹，那么指纹就毫无用处。如果没有开源家谱网站，家谱调查就不可能实现。同样，为了追捕癌症等生物恐怖分子，我们需要一整套基因突变罪魁祸首作为参考。

我们刚刚得到它。在一项大规模研究中来自英国的一个团队覆盖了超过 12,000 个肿瘤，绘制出了导致正常细胞发展为癌性细胞的基因变化。该数据集是一个宝库，不仅捕获了常见癌症类型的独特遗传“指纹”，还捕获了反映一个人历史的罕见个体突变。

该研究及其产生的目录是同类研究中规模最大的。将新的突变图谱与之前的研究进行比较，研究小组发现了 58 个新的突变图谱，这为他们提供了导致癌症的潜在遗传变化和生活方式因素的线索。接下来，他们开发了一种算法，将数据库中的突变特征与新的组织样本进行匹配，从而构建了一个用于癌症筛查的完整犯罪现场调查系统。

“识别突变特征之所以重要，是因为它们就像犯罪现场的指纹——它们有助于查明癌症罪魁祸首，” 说过该研究的主要作者、剑桥大学的 Serena Nik-Zainal 博士。 “一些突变特征具有临床或治疗意义——它们可以突出特定药物可能针对的异常情况，或者可能表明个体癌症中潜在的‘致命弱点’。”

转折

我们体内大约有 30 亿个细胞。随着年龄的增长，每个细胞的基因组都会慢慢改变其 DNA 字母。

“现在我体内的每个细胞都在积累突变，所以如果它们活得足够长，最终将不可避免地发展成肿瘤，” 说过尼克-扎纳尔。 “话虽如此，让我们记住，人类是由 30 亿个细胞组成的，所有细胞都在积累突变，而在我的一生中，只有其中一个会引发癌症。这真太了不起了。”

那么为什么一些正常细胞会变坏呢？

几十年来我们就知道，对 DNA 进行复制编辑可以开启致癌基因或促癌基因，同时关闭通常可以防止这一过程的基因。癌细胞也比正常细胞更频繁地分裂。这些发现带来了强大的治疗方法，包括化疗和免疫疗法。

但这些见解相对粗略，就像用大笔画描绘癌症的基因组景观一样；几乎没有个性渗透进来。对于癌症来说，宿主的独特性和基因突变模式都很重要。

输入突变特征。

这里的重点是细胞癌变时 DNA 精确字母的变化。不同的癌症类型具有不同的突变，但也有某些共同点。这些特征既反映了宿主的习惯（例如是否吸烟），也反映了癌症本身，例如无法修复受损的 DNA。

换句话说，突变特征捕获了 DNA 字母变化的特定模式，并将其修复为一个人癌症的高度个性化的指纹。与实际指纹一样，不同的人和癌症之间也存在相似之处。这项研究采取了一条巧妙的路线：首先，他们寻找不同器官和人的癌症的共同特征。然后，他们交叉检查了器官之间的特征，最终确定了该研究中所有癌症中常见的 120 个关键突变特征。

这个过程就像拍摄不同面孔的照片，但最终将它们混合在一起以找到特征的共同点，同时也突出差异。

该团队幸运地获得了一笔巨大的资产： 100,000基因组计划英国基因组公司对数万人的整个基因组进行了测序。布达佩斯自然科学研究中心的 Dávid Szüts 博士（未参与这项研究）表示，“它的全基因组序列数量比之前主要癌症测序项目的总和还要多”。 “由于许多签名背后的机制仍然未知，这项研究……也为进一步调查提供了肥沃的土壤。”

突变的彩虹

该团队总共筛查了 12,222 个癌症样本中的单或双 DNA 字母变化。由此产生的数据集是一头难以杀死的野兽。为了找出突变特征，他们开发了一种计算方法，可以解析常见突变和罕见突变。作为一项健全性检查，该团队通过匹配两个开源数据库中的数据来验证他们的发现，每个数据库包含大约 3,000 个癌症样本。

[我们研究了]“成千上万的突变，这给了我们很大的能力来研究患者样本中的模式，”Nik-Zainal 说。

对于每个器官，研究小组只发现了 5 到 10 个共同特征，这表明癌症中存在一个共同点，可以通过选择这些共同点来获得更好的治疗。通过匹配各个器官的签名，他们发现了 58 个新指纹，并与之前的全球尝试进行了比较。记录癌症突变。有些在患者中很常见；有些则在患者中很常见。其他的则更独特，梳理出了癌症的“雪花”特征。

通过进一步的侦探工作，他们找到了突变特征的潜在原因。一些罪魁祸首已经众所周知：夹缝会损害 DNA 断裂后自我修复的能力。

其他人则透露了更多神秘的损害。例如，脑肿瘤的一种特征与用紫外线照射的样本惊人地相似。接触铂与多种癌症相关，包括卵巢癌、胃癌和乳腺癌。另一个被称为 SBS4 的特征（是的，它们没有最朗朗上口的名字）与烟草使用高度相关，但与乳腺癌和结肠癌的惊人匹配——可能是一石多鸟的药物开发目标。

与颜色类似，突变特征可以组合成光谱——不同突变特征的彩虹。如果这听起来很复杂，那是因为癌症极其复杂。不同的特征可以帮助我们解构复杂的致癌基因配方，以便我们能够理解它，进而知道如何控制它。