Epätyypilliset proteiinit, jotka muodostavat sotkuja aivoissa ja tuhoavat hermosoluja, johtavat hermostoa rappeutuviin sairauksiin.
Neurobiologit klo EPFL ovat nyt tunnistaneet joitakin keskeisiä mekanismeja, jotka ovat näiden sotkujen muodostumisen taustalla. He havaitsivat myös solujen haavoittuvuuden hermoston rappeutumisen varhaisessa vaiheessa.
Tiedemiesten mukaan hermosolujen aikaisimman katkaisun pysäyttäminen tai hidastaminen voi hidastaa myöhempiä vaiheita hermosolujen alkaessa rappeutua.
Tässä tutkimuksessa tutkijat kehittivät aikuisilla alkavia malleja ihmisen Tau (hTau) -toksisuudesta Drosophilassa (hedelmäkärpäs). Tämä mahdollisti keskushermoston synapsien katoamisen ja aksonien rappeutumisen sekä vaikutusten elinikään iästä riippuvan kvantitatiivisen mittaamisen Tau-riippuvaiseen neurodegeneraatioon vaikuttavien tekijöiden arvioinnin helpottamiseksi. Tau on proteiini, joka osallistuu Alzheimerin tauti ja muut häiriöt, jotka johtavat dementia.
Tutkijat havaitsivat, että ihmisen Tauta ilmentäneiden kärpästen elinikä oli lyhyempi kuin kontrollien. Myöhemmin he tutustuivat ihmisen Taun vaikutukseen aivot käyttämällä sarjaa geneettisiä, mikroskopia- ja laskennallisia tekniikoita, jotka mahdollistivat yksilön tarkan kuvantamisen neuronien.
Tämä on ensimmäinen kerta, kun tutkijat pystyvät tarkastelemaan neurodegeneraatiota yhden neuronin tasolla aikuisen aivojen yhteydessä.
Verrattuna kontrolliin ihmisen Tau:ta ilmentävät kärpäset osoittivat huomattavaa synapsien tai neuronien välisten yhteyksien menetystä. Näissä eläimissä hermosolut axons myös kutistui ja vetäytyi.
Tutkimuksen vanhempi kirjailija Brian McCabe, Neural Genetics and Disease Laboratoryn johtaja ja professori EPFL School of Life Sciencesissä, sanoi: "Kun aksoni vedettiin sisään, neuronit eivät enää olleet osa toiminnallista piiriä. Meidän on puututtava näissä hyvin varhaisissa vaiheissa, koska kun neuronit kuolevat, taistelu on jo menetetty."
Lisätutkimukset paljastivat, että neurodegeneraatiota kiihdyttää retromeerin, proteiinikompleksin, joka voi mutatoitua ihmisillä, joilla on Parkinsonin tauti. Retromeeri toimii kierrätysjärjestelmänä, joka pelastaa proteiinit hajoamasta ja kuljettaa ne takaisin solun pinnalle. Retromeerikompleksin toiminnan estäminen johtaa Taun lyhennetyn muodon lisääntyneisiin tasoihin, mikä pahentaa neurotoksisuutta.
Tiedemiehet huomauttivat, "Kun retromeerien aktiivisuus vähenee, Tau-proteiinit viipyvät pidempään solun sisällä, missä ne "leikataan" erikoistuneiden entsyymien, joita kutsutaan kaspaaseiksi, toimesta. Taun lyhennetyn muodon tuotannon estäminen voi todellakin pysäyttää synapsien ja aksonien menetyksen."
McCabe sanoi, "Löydökset viittaavat siihen, että retromeeritoiminnan vaimentaminen hidastaa Taun salakuljetusta. Tämä "liikenneruuhka" mahdollistaa kaspaasien leikkaamisen Taun lyhyempään muotoon, joka voi vahingoittaa hermosoluja. Taun salakuljetusta edistävien lääkkeiden tunnistaminen voi auttaa vähentämään neurotoksisuutta.
"Jos Taun lyhennetty muoto on diagnostinen merkkiaine Alzheimerin ja Parkinsonin taudista kärsiville aivoille, tämän epätyypillisen proteiinin tasoja voitaisiin käyttää lääkeseulonnassa lääkkeiden tehokkuuden vertauskuvana."
Tiedemiehet jatkavat hermoston rappeutumisen varhaisimpien vaiheiden ymmärtämistä.
Lehden viite:
- Asadzadeh, J., Ruchti, E., Jiao, W. et ai. Retromeerin puutos Tauopatia-malleissa lisää Taun katkaisua ja toksisuutta. Nat Commun 13, 5049 (2022). DOI: 10.1038/s41467-022-32683-5
