Il più grande studio genetico fino ad oggi svela i profili del DNA che portano al cancro

I tumori sono come fiocchi di neve dannosi. Ciascuno ospita un insieme unico di mutazioni nei suoi geni, trasformandoli gradualmente nel lato oscuro. Alla fine, senza riguardo per i loro vicini, le cellule mutate distruggono tessuti, organi e vita.

Ma il loro insieme di mutazioni genetiche, una firma, può anche essere la loro rovina. Come le impronte digitali o il DNA lasciato sulla scena del crimine, possiamo usare quelle firme per dare la caccia alle cellule cancerose, inchiodando i colpevoli con i farmaci lasciando in pace cellule innocenti e sane.

La chiave è un database che documenta queste firme. Le impronte digitali sono inutili se non c'è niente con cui confrontarle. L'investigazione dell'albero genealogico non sarebbe possibile senza siti di genealogia open source. Allo stesso modo, per inseguire terroristi biologici come il cancro, abbiamo bisogno di un intero registro dei colpevoli di mutazioni genetiche come riferimento.

L'abbiamo appena ricevuto. In uno studio massiccio coprendo oltre 12,000 tumori, un team del Regno Unito ha mappato i cambiamenti genetici che portano le cellule normali a trasformarsi in cancerose. Un tesoro, il set di dati ha catturato "impronte digitali" genetiche uniche di tipi comuni di cancro, ma anche rare mutazioni individuali che riflettono la storia di una persona.

Lo studio e il catalogo che ne risulta è il più grande del suo genere. Confrontando il nuovo atlante delle mutazioni con gli studi precedenti, il team ne ha trovati 58 nuovi, che li hanno individuati in potenziali cambiamenti genetici e fattori dello stile di vita che guidano il cancro. Successivamente hanno sviluppato un algoritmo per abbinare le firme mutazionali nel database a nuovi campioni di tessuto, costruendo un intero sistema di indagine sulla scena del crimine per lo screening del cancro.

"Il motivo per cui è importante identificare le firme mutazionali è perché sono come le impronte digitali sulla scena del crimine: aiutano a individuare i colpevoli del cancro", disse l'autore principale dello studio, la dott.ssa Serena Nik-Zainal dell'Università di Cambridge. "Alcune firme mutazionali hanno implicazioni cliniche o terapeutiche: possono evidenziare anomalie che possono essere prese di mira con farmaci specifici o possono indicare un potenziale 'tallone d'Achille' nei singoli tumori".

The Turning

Abbiamo circa 30 miliardi di cellule nel nostro corpo. Con l'età, il genoma di ogni cellula cambia lentamente le sue lettere di DNA.

"In questo momento ogni cellula del mio corpo sta accumulando mutazioni, quindi se vivono abbastanza a lungo sarà inevitabile che finiscano per sviluppare un tumore", disse Nik-Zainal. “Detto questo, ricordiamo che un essere umano è composto da 30 miliardi di cellule, tutte mutazioni accumulate, e solo una di esse avvierà un cancro per tutta la vita. Questo è fantastico”.

Allora perché alcune cellule normali vanno a male?

Sappiamo da decenni che le modifiche apportate alla copia del DNA possono attivare i geni oncogenici o pro-cancro, mentre disattivano i geni che normalmente proteggono da questo processo. Le cellule tumorali si dividono anche più spesso delle cellule normali. Queste scoperte hanno portato a potenti trattamenti, tra cui chemioterapia e immunoterapie.

Ma queste intuizioni sono relativamente grezze, come dipingere il paesaggio genomico del cancro con un'ampia pennellata; poca individualità si insinua. E con il cancro, l'unicità sia dell'ospite che del modello delle mutazioni genetiche contano.

Inserisci le firme mutazionali.

Qui, l'attenzione si concentra sui cambiamenti nelle lettere precise del DNA quando una cellula diventa cancerosa. Diversi tipi di cancro hanno mutazioni distinte mentre condividono alcuni punti in comune. Queste firme catturano sia le abitudini dell'ospite, ad esempio se fuma, sia il cancro stesso, come l'impossibilità di riparare il DNA danneggiato.

In altre parole, una firma mutazionale cattura un modello specifico di modifiche alle lettere del DNA e si ripara in un'impronta digitale altamente personalizzata del cancro di una persona. Come con le impronte digitali reali, ci sono somiglianze tra persone diverse e tumori. Lo studio ha preso una strada intelligente: in primo luogo, hanno dato la caccia alle firme comuni nei tumori di diversi organi e persone. Hanno quindi esaminato le firme tra gli organi, alla fine inchiodando 120 firme mutazionali chiave comuni a tutti i tumori dello studio.

Il processo è come scattare foto di volti diversi, ma alla fine fonderli insieme per trovare elementi in comune nelle caratteristiche, evidenziando anche le differenze.

La squadra è stata fortunata con una risorsa enorme: il 100,000 Genomi Progetto di Genomics England, che ha sequenziato l'intero genoma di decine di migliaia di persone. "Ha un numero maggiore di sequenze dell'intero genoma rispetto ai precedenti importanti progetti di sequenziamento del cancro messi insieme", ha affermato il dott. Dávid Szüts presso il Centro di ricerca per le scienze naturali di Budapest, che non è stato coinvolto nello studio. "Poiché il meccanismo alla base di molte firme è ancora sconosciuto, lo studio ... fornisce anche un terreno fertile per ulteriori indagini".

Un arcobaleno di mutazioni

Complessivamente, il team ha eseguito uno screening per le modifiche singole o doppie delle lettere del DNA in 12,222 campioni di cancro. Il set di dati risultante era una bestia da uccidere. Per pescare le firme mutazionali, hanno sviluppato un metodo computazionale che analizza le mutazioni comuni da quelle più rare. Come controllo di integrità, il team ha convalidato i risultati confrontando i dati di due database open source, ciascuno contenente circa 3,000 campioni di cancro.

[Abbiamo esaminato] "migliaia e migliaia di mutazioni, e questo ci dà molto potere per essere in grado di guardare i modelli attraverso i campioni dei pazienti", ha affermato Nik-Zainal.

Per ogni organo, il team ha trovato solo da 5 a 10 firme comuni, suggerendo un filo comune nei tumori che potrebbe essere cooptato per un trattamento migliore. Abbinando le firme tra gli organi, hanno trovato 58 nuove impronte digitali, che sono state confrontate con un precedente tentativo globale documentare le mutazioni del cancro. Alcuni erano comuni tra i pazienti; altri più unici, che prendono in giro il carattere "fiocco di neve" dei tumori.

Con un ulteriore lavoro investigativo, hanno dato la caccia alle potenziali cause delle firme della mutazione. Alcuni colpevoli erano già ben noti: pasticcini che compromettono la capacità del DNA di ripararsi dopo una pausa.

Altri hanno rivelato danni più enigmatici. Una firma per i tumori cerebrali, ad esempio, era sorprendentemente simile a campioni fatti esplodere con luce UV. L'esposizione al platino corrispondeva a diversi tipi di cancro, tra cui il cancro dell'ovaio, dello stomaco e della mammella. Un'altra firma, soprannominata SBS4 (sì, non hanno i nomi più accattivanti) è altamente associata all'uso del tabacco, ma con una sorprendente corrispondenza con il cancro al seno e al colon, potenzialmente un obiettivo per lo sviluppo di farmaci per uccidere più piccioni con una fava.

Simile ai colori, le firme mutazionali possono essere combinate in uno spettro, un arcobaleno di diversi profili di mutazione. Se sembra complesso, è perché il cancro è estremamente complesso. Firme diverse possono aiutarci a decostruire una ricetta genetica complessa e cancerosa in modo da poterla comprendere e, a nostra volta, sapere come controllarla.

What Next?

L'impronta digitale dei genomi del cancro non è esattamente accattivante, ma il database potrebbe promuovere la prossima generazione di trattamenti contro il cancro.

La quantità di informazioni è sbalorditiva, anche gli autori hanno ammesso di aver alzato le mani a ulteriori analisi. Invece, hanno sviluppato e rilasciato un algoritmo che adatta i nuovi dati genetici del cancro al set di dati. Soprannominato FitMS, o Signature Fit Multi-Step, il software adotta lo stesso approccio dello studio: adattare prima le firme a quelle comuni, quindi ampliare l'ambito per identificare ulteriori firme rare.

Lo strumento è disponibile gratuitamente in modo che i medici possano abbinare un nuovo campione di tessuto al database. Questo processo di "adattamento della firma" può, in teoria, diagnosticare e adattare il trattamento del cancro del paziente al loro particolare insieme di mutazioni.

"Questo studio mostra quanto possano essere potenti i test di sequenziamento dell'intero genoma nel fornire indizi su come il cancro potrebbe essersi sviluppato, come si comporterà e quali opzioni di trattamento funzionerebbero meglio", disse Michelle Mitchell di Cancer Research UK.

Immagine di credito: Zita / Shutterstock.com

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• Fonte: https://singularityhub.com/2022/04/26/largest-genetic-study-to-date-unveils-dna-profiles-that-lead-to-cancer/