Sorpresa! I nostri corpi hanno nascosto un cavallo di Troia per la terapia genica

La natura nasconde sorprendenti scoperte mediche.

Fai CRISPR, lo strumento di editing genetico trasformativo. È stato ispirato da un sistema di difesa immunitaria umile e batterico e ha cooptato per modificare i nostri geni per curare malattie ereditarie, rafforzare i trattamenti contro il cancro o addirittura prolungare la durata della vita. Ora, il dottor Feng Zhang, uno dei pionieri di CRISPR, è tornato con un’altra creazione che potrebbe dare il via alla prossima generazione di terapia genica e Vaccini a RNA. Solo che questa volta la sua squadra ha guardato in profondità nei nostri corpi.

Per quanto potenti, le terapie del DNA e dell'RNA devono farsi strada nelle nostre cellule per funzionare. Gli scienziati di solito fanno ricorso a vettori virali – veicoli di trasporto costituiti da virus sicuri – o a nanoparticelle lipidiche, piccole particelle di grasso protettivo, per incapsulare il nuovo materiale genetico e penetrare nelle cellule.

Il problema? I nostri corpi non sono grandi fan delle sostanze estranee, in particolare di quelle che innescano una risposta immunitaria indesiderata. Inoltre, questi sistemi di somministrazione non sono efficaci con i codici postali biologici, poiché spesso si riversano su tutto il corpo invece di concentrarsi sull'area da trattare. Questi “problemi di parto” rappresentano metà della battaglia per una medicina genetica efficace con pochi effetti collaterali.

“La comunità biomedica ha sviluppato potenti terapie molecolari, ma somministrarle alle cellule in modo preciso ed efficiente è una sfida”, disse Zhang al Broad Institute, al McGovern Institute e al MIT.

Inserisci INVIA. La nuova piattaforma di consegna, descritto in Scienze, abbaglia con la sua pura ingegnosità. Invece di affidarsi a corrieri stranieri, SEND (selettivo eendogenoncapsidazione per cellulare ddelivery) requisisce le proteine ​​umane per creare veicoli di consegna che trasportano nuovi elementi genetici. In una serie di test, il team ha incorporato il carico di RNA e i componenti CRISPR all’interno di cellule in coltura in una piastra. Le cellule, agendo come fabbriche di imballaggio, hanno utilizzato proteine ​​umane per incapsulare il materiale genetico, formando minuscoli vasi simili a palloncini che possono essere raccolti come trattamento.

Ancora più strano, la fonte di queste proteine ​​si basa su geni virali addomesticati eoni fa dal nostro stesso genoma attraverso l’evoluzione. Poiché le proteine ​​sono essenzialmente umane, è improbabile che attivino il nostro sistema immunitario.

Sebbene gli autori abbiano provato solo un sistema di confezionamento, nei nostri genomi ne sono nascosti molti di più. "Questo è ciò che è così eccitante", ha detto l'autore dello studio Dr. Michael Segel, aggiungendo che il sistema che hanno utilizzato non è unico; “Probabilmente esistono altri sistemi di trasferimento dell’RNA nel corpo umano che possono essere sfruttati anche per scopi terapeutici”.

L'infrastruttura marittima dell'organismo

Le nostre cellule sono enormi chiacchieroni. E hanno più linee telefoniche.

L'elettricità è popolare. In parte è ciò che mantiene i neuroni collegati alle reti e le cellule cardiache in sincronia. Gli ormoni sono un altro, collegando le cellule da metà del corpo attraverso sostanze chimiche nel flusso sanguigno.

Ma la cosa più strana deriva da una tregua secolare tra uomo e virus. Analizzando oggi il genoma umano, è chiaro che abbiamo DNA virale e altri elementi genetici incorporati nelle nostre doppie eliche. La maggior parte di queste aggiunte virali hanno perso le loro funzioni originali. Alcuni, tuttavia, sono stati reclutati per costruire i nostri corpi e le nostre menti.

Prendi Arc, una proteina prodotta da un gene altrimenti noto come bavaglio-un gene virale fondamentale che è comune nei nostri genomi. L'arco è un memoria gran maestro: man mano che apprendiamo, la proteina forma minuscole capsule che trasferiscono materiale biologico, che a sua volta aiuta a cementare nuovi ricordi nel repertorio della nostra rete neurale. Un'altra proteina simile a bavaglio, soprannominato PEG10, può aggrapparsi all'RNA e anche formare astronavi piene di bolle per aiutare lo sviluppo della placenta e favorire la riproduzione.

Se PEG10 realizza l'imballaggio in cartone per il materiale genetico, il francobollo postale proviene da un'altra famiglia di geni virali, i fusogeni. Il gene crea una sorta di codice postale, consentendo a ciascuna astronave, che trasporta il carico, di attraccare alle cellule mirate.

Sebbene originariamente di natura virale, questi geni sono immigrati nei nostri genomi e si sono adattati in un sistema di trasporto sorprendentemente specifico che consente alle cellule di condividere informazioni. Si tratta sostanzialmente di una pallina di gelato (o mochi o ravioli), nella quale è possibile inserire qualsiasi tipo di ripieno. Dato che le nostre cellule già comunicano utilizzando questi palloncini biologici, pieni di dati genetici, perché non dirottare il processo per aggiungere i nostri componenti genetici?

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Il nuovo sistema di consegna si basa su tre componenti: il gene dell’imballaggio, un codice di ingresso e il carico.

Come nel caso di una stanza di fuga, ognuna è necessaria affinché un messaggio genetico esca da una cellula. Il primo passo è trovare un gene di imballaggio all'interno del corpo umano in grado di formare una bolla attorno al suo carico. Con un'indagine computazionale, il team ha scansionato sia il genoma umano che quello del topo bavagliogeni simili a quelli che formano capsule protettive per aiutare a costruire i nostri ricordi. Inizialmente si presentarono 48 candidati come trasportatori di merci. Alla fine, il team ha ristretto la ricerca a una proteina chiamata MmPEG10.

È di origine virale, hanno detto gli autori, sebbene sia innocuo nel nostro corpo. Il potere speciale di PEG10 è il suo caldo abbraccio. Può catturare l'RNA all'interno di una cellula, formare una bolla attorno ad essa e secernere la bolla come astronavi in ​​miniatura da una nave madre cellulare. Sorprendentemente, queste astronavi sono piuttosto particolari nella scelta del carico. Con l’aiuto di un test CRISPR, il team si è reso conto che le bolle si legano e trasportano solo un gruppo specifico di RNA come carico.

Il passo successivo è stato hackerare e riprogrammare la preferenza di carico di PEG10. Con l'analisi genetica, il team ha trovato una sezione sul PEG10 che consente alla capsula di riconoscere e confezionare il suo carico. Per quanto riguarda il carico, il team ha sperimentato l’aggiunta di due “biglietti” genetici, o sequenze che permettessero loro di entrare in una nave PEG10. È più o meno simile a un passeggero che riconosce il proprio autista Lyft abbinando il colore sul cruscotto dell'auto alla propria app.

Una volta che i due si incontrano, il “driver” PEG10 forma proteine ​​che girano attorno al pilota genetico, formando una massa che costituisce il veicolo molecolare, con l’obiettivo di sfuggire alla cellula.

Ma per quanto riguarda le indicazioni stradali? È qui che entra in gioco il codice di accesso, o fusogeni. Come i codici di restituzione di Amazon, i fusogeni sono proteine ​​che punteggiano l'esterno di un taxi PEG10, indirizzandoli all'interno di diversi tipi di cellule e tessuti. Applicando diversi fusogeni, il team può dirigere dove va il carico genetico come se fosse etichettato da un codice postale.

Putting It All Together

Un SEND è composto da tre componenti, ciascuno codificato utilizzando un vettore: un piccolo pezzo rotondo di DNA che può penetrare nelle cellule.

Una volta dentro la cella avviene la magia. Ciascun vettore entra nella fabbrica di produzione delle proteine ​​della cellula. PEG10 guida la fabbrica per effettuare l'imballaggio. Il fusogeno punteggia l'imballaggio con le bolle di consegna. E l'RNA del carico, con modifiche per taggarlo meglio su SEND, è ben confezionato all'interno del veicolo risultante, che si allontana verso la sua destinazione.

"Mescolando e abbinando diversi componenti nel sistema SEND, riteniamo che fornirà una piattaforma modulare per lo sviluppo di terapie per diverse malattie", ha affermato Zhang.

Come prova del concetto, il team ha utilizzato SEND per fornire un sistema CRISPR che elimina un gene che causa il cancro nelle cellule in un piatto originariamente derivato dal cancro al cervello. Il sistema elimina in modo efficiente circa il 60% del gene nelle cellule riceventi. Ma lo ha fatto solo quando SEND ha trasportato i componenti CRISPR nella cellula, dimostrando che SEND fornisce solo materiale genetico realizzato su misura per il suo trasporto.

Andando avanti, il team sta testando SEND su modelli animali e progettando una serie di strumenti per colpire diversi tessuti e cellule. Continueranno anche a setacciare il genoma umano alla ricerca di antichi componenti genetici che potrebbero aggiungersi alla piattaforma SEND.

"Siamo entusiasti di continuare a portare avanti questo approccio", ha affermato Zhang, "[È] un concetto davvero potente".

Credito immagine: dopo l'assemblaggio all'interno della cellula, i pacchetti SEND vengono rilasciati per essere raccolti per la terapia genica. Foto per gentile concessione del McGovern Institute.

Fonte: https://singularityhub.com/2021/08/24/surprise-our-bodies-have-been-hiding-a-trojan-horse-for-gene-therapy/