Med sine nysgjerrige øyne, pelskledde snute og frodige hud, sitter musen – med kallenavnet Xiao Zhu eller Little Bamboo – smidig på en bambusstilk og setter en vakker positur for kameraet. Men denne musen finnes ikke i naturen.
Laget i et laboratorium i Beijing, flytter Xiao Zhu grensen for hva som er mulig for genteknologi og syntetisk biologi. I stedet for å huse de vanlige 20 parene kromosomer, har musen og dens søskenkohorter bare 19 par. To biter av forskjellige kromosomer ble kunstig smeltet sammen i et vågalt eksperiment som spurte: i stedet for å justere individuelle DNA-bokstaver eller flere gener, kan vi retune en eksisterende genomisk spillebok i grossistsalg, stokke massive blokker av genetisk materiale rundt på samme tid?
Det er en måneskutt idé. Hvis genomet er en bok, er genredigering som kopiredigering - å endre en skrivefeil her og der, eller fikse flere grammatiske feil med nøye plasserte justeringer.
Teknikk på kromosomnivå er et helt annet beist: det er som å omorganisere flere avsnitt eller flytte hele deler av en artikkel og samtidig håpe at endringene legger til funksjoner som kan overføres til neste generasjon.
Å omprogrammere livet er ikke lett. Xiao Zhus DNA-sammensetning er bygget fra genetiske bokstaver som allerede er optimalisert av evigheter med evolusjonært press. Det er ingen overraskelse at triksing med en etablert genomisk bok ofte resulterer i et liv som ikke er levedyktig. Så langt er det bare gjær som har overlevd rejiggering av kromosomene deres.
De ny studie, publisert i Vitenskap, gjorde teknologien mulig for mus. Teamet smeltet kunstig sammen biter fra musekromosomer. Ett sammensmeltet par laget av kromosom fire og fem var i stand til å støtte embryoer som utviklet seg til sunne - om enn noe merkelig oppførte - mus. Bemerkelsesverdig nok, selv med dette tektoniske skiftet til deres normale genetikk, kunne musene reprodusere og overføre sine konstruerte genetiske særheter til en andre generasjon avkom.
"For første gang i verden har vi oppnådd fullstendig kromosomomorganisering hos pattedyr, noe som gjør et nytt gjennombrudd innen syntetisk biologi," sa studieforfatter Dr. Wei Li ved det kinesiske vitenskapsakademiet.
På en måte etterligner teknikken evolusjon i halsbrekkende fart. Basert på eksisterende data om mutasjonsrater, vil typen genetisk bytte som introduseres her, vanligvis ta millioner av år å oppnå naturlig.
Studiet er ikke perfekt. Noen gener i de konstruerte musene ble unormalt innstilt, og lignet et mønster som vanligvis sees ved schizofreni og autisme. Og selv om musene vokste til voksen alder og kunne avle opp sunne unger, var fødselsraten langt lavere enn de ikke-konstruerte jevnaldrende.
Likevel er studien en tour de force, sa evolusjonsbiolog Dr. Harmit Malik ved Fred Hutchinson Cancer Center i Seattle, som ikke var involvert i studien. Vi har nå dette "vakre verktøysettet" for å takle utestående spørsmål angående genomiske endringer i større skala, og potensielt kaste lys over kromosomsykdommer.
Vent, hva er kromosomer igjen?
Verket tar utgangspunkt i evolusjonens mangeårige genetiske lekebok for å bygge nye arter.
La oss sikkerhetskopiere. Genene våre er kodet i DNA-dobbelhelix-kjeder, som ligner bånd som flyter inne i cellen. Det er ikke plasseffektivt. Naturens løsning er å vikle hver kjede rundt en proteinsnelle, som skiver av prosciutto snurret over en mozzarellastang. Ytterligere vendinger pakker disse strukturene inn i bittesmå pucker - bildeperler på en snor - som deretter pakkes inn i kromosomer. Under mikroskopet ser de stort sett ut som bokstaven X.
Hver art har et bestemt antall kromosomer. Menneskelige celler - bortsett fra sædceller og egg - har alle 46 individuelle kromosomer arrangert i 23 par, arvet fra hver forelder. Laboratoriemus har derimot bare 20 par. Det komplette settet med kromosomer kalles karyotypen, avledet fra det greske ordet "kjerne" eller "frø".
Blanding og matching av kromosomer har lenge vært en del av evolusjonen. I følge nåværende estimater akkumulerer en gnager vanligvis omtrent 3.5 kromosomomorganiseringer hver million år; noen segmenter blir slettet, andre duplisert eller blandet. For primater er endringshastigheten omtrent halvparten. Å skifte rundt biter av kromosomer kan virke drastisk for ethvert dyr, men når det er levedyktig, baner endringene vei for utvikling av helt andre arter. Vårt kromosom to, for eksempel, ble smeltet sammen fra to separate, men justeringen er ikke til stede i gorillaen, vår nære evolusjonære fetter.
Den nye studien hadde som mål å gjøre en bedre enn evolusjon: ved hjelp av genteknologi spurte den, kan vi kondensere millioner av år med evolusjon ned til bare noen få måneder? Det er ikke bare for vitenskapelig nysgjerrighet: kromosomsykdommer ligger til grunn for noen av våre tøffeste medisinske gåter, som barneleukemi. Forskere har tidligere utløst kromosomomorganisering ved hjelp av stråling, men resultatene var ikke lett kontrollerbare, noe som gjorde det umulig for dyrene å føde nye avkom. Her tok syntetiske biologer en mer målrettet tilnærming.
Det første trinnet er å finne ut hvorfor kromosomer er motstandsdyktige mot store endringer i organisasjonen. Som det viser seg, er en stor hikke ved å bytte – eller smelte sammen – kromosombiter en biologisk særhet som kalles imprinting.
Vi mottar kromosomer fra begge foreldrene, der hvert sett inneholder lignende gener. Imidlertid er bare ett sett slått på. Hvordan prosessen med avtrykk fungerer forblir mystisk, men vi vet at den demper embryonale cellers evne til å utvikle seg til flere typer modne celler og begrenser deres potensiale for genteknologi.
Tilbake i 2018, det samme teamet fant at sletting av tre gener kan overstyre det biokjemiske programmet som preger stamceller. Her brukte de disse "ulåste" stamcellene til genetisk å lappe sammen to kromosompar.
De rettet først øynene mot kromosom én og to, de to største i et musegenom. Ved å bruke CRISPR kuttet teamet kromosomene fra hverandre, slik at de kunne bytte genetiske biter og omformes til stabile genetiske konstruksjoner. Celler som inneholdt kromosomendringen ble deretter injisert i oocytter - eggceller. De resulterende embryoene ble transplantert inn i surrogathunnmus for å modnes videre.
Byttet var dødelig. Det kunstige kromosomet, med kromosom to etterfulgt av kromosom én, eller 2+1, drepte det utviklende fosteret bare 12 dager etter unnfangelsen. De samme to kromosomene smeltet sammen i motsatt retning, 1+2, hadde bedre hell, og ga levende unger med bare 19 kromosompar. Babymusene var unormalt store for størrelsen, og virket i flere tester mer engstelige enn sine vanlige jevnaldrende.
Et andre kromosomfusjonseksperiment klarte seg bedre. Kromosom 4 og 5 er mye mindre i størrelse, og det resulterende embryoet – kalt 4+5 – utviklet seg til friske museunger. Selv om de også manglet et kromosompar, virket de overraskende normale: de var ikke så engstelige, hadde gjennomsnittlig kroppsvekt, og da de ble modne, fødte de unger som også manglet et par kromosomer.
Med andre ord, laget konstruerte en ny karyotype i en pattedyrart som kunne overføres gjennom generasjoner.
En helt ny verden av syntetisk biologi?
For Malik handler alt om skala. Ved å overvinne imprinting-problemet, "er verden deres østers så langt som genteknologi," han sa til Vitenskapsmannen.
Teamets neste mål er å bruke teknologien til å løse vanskelige kromosomsykdommer i stedet for å designe mutante arter. Kunstig evolusjon er neppe rundt hjørnet. Men studien viser frem den overraskende tilpasningsevnen til pattedyrgenomer.
"Et av målene i syntetisk biologi er å generere komplekst flercellet liv med designet DNA-sekvenser," skrev forfatterne. "Å være i stand til å manipulere DNA i stor skala, inkludert på kromosomnivå, er et viktig skritt mot dette målet."
Bildekreditt: Chinese Academy of Sciences
