Terapie komórkowe teraz pokonują niegdyś nieuleczalne nowotwory krwi. Naukowcy czynią je jeszcze bardziej śmiercionośnymi.

Opublikowane ponownie przez Plato

Obserwuje: 0

Nazywane „żywymi lekami”, komórki T CAR są poddawane bioinżynierii z własnych komórek odpornościowych pacjenta, aby uczynić je skuteczniejszymi w zwalczaniu i niszczeniu raka.

Terapia skutecznie zwalcza nieuleczalne wcześniej nowotwory krwi. Sześć terapii zostało już zatwierdzonych przez FDA. Ponad tysiąc trwają badania kliniczne. Nie ograniczają się one do nowotworów — obejmują szereg trudnych problemów medycznych, takich jak choroby autoimmunologiczne, choroby serca i infekcje wirusowe, w tym HIV. Mogą nawet spowalniają procesy biologiczne, które przyczyniają się do starzenia.

CAR T ma jednak piętę achillesową.

Po wstrzyknięciu do organizmu komórki często powoli się zmniejszają. Proces ten, nazywany „wyczerpaniem”, z czasem osłabia efekt terapeutyczny i ma tragiczne konsekwencje medyczne. Według dr Evana Webera z Uniwersytetu Pensylwanii ponad Wzrost o 50 osób, które odpowiedziały na terapie CAR T, w końcu dochodzi do nawrotu choroby. Może to być również powodem, dla którego komórki T CAR mają trudności z zwalczaniem guzów litych piersi, trzustki lub śmiertelnych nowotworów mózgu.

W tym miesiącu dwa zespoły znalazły potencjalne rozwiązanie — sprawiają, że komórki T CAR bardziej przypominają komórki macierzyste. Znane ze swoich zdolności regeneracyjnych, komórki macierzyste z łatwością ponownie zasiedlają organizm. Obydwa zespoły zidentyfikowały ten sam „główny przełącznik” białka, dzięki któremu zmodyfikowane komórki przypominają komórki macierzyste.

Jedno badaniepod przewodnictwem Webera odkryli, że dodanie białka zwanego FOXO1 przyspieszyło metabolizm i zdrowie komórek T CAR u myszy. W innym badaniu z zespołu z Peter MacCallum Cancer Center w Australii odkryli, że komórki wzmocnione FOXO1 są genetycznie podobne do odpornościowych komórek macierzystych i są w stanie lepiej zwalczać guzy lite.

Choć są to wciąż wczesne ustalenia, „odkrycia te mogą pomóc w udoskonaleniu terapii komórkami T CAR i potencjalnie przynieść korzyści szerszemu gronu pacjentów” powiedziany Weber w komunikacie prasowym.

Pamiętam

Oto jak zwykle działa terapia komórkami T CAR.

Podejście to koncentruje się na komórkach T, szczególnym typie komórek odpornościowych, które w naturalny sposób tropią i eliminują infekcje i nowotwory w organizmie. Komórki wroga są usiane specyficznym zestawem białek, rodzajem komórkowego odcisku palca, który limfocyty T rozpoznają i się do nich przyczepiają.

Guzy mają również unikalny podpis. Mogą jednak działać podstępnie, a niektóre z nich ostatecznie opracowują sposoby uniknięcia nadzoru immunologicznego. Na przykład w przypadku nowotworów litych mogą wydzielać substancje chemiczne, które zwalczają obrońców komórek odpornościowych, umożliwiając wzrost i rozprzestrzenianie się nowotworu.

Komórki T CAR są zaprojektowane tak, aby pokonać te bariery.

Aby je wytworzyć, lekarze usuwają komórki T z organizmu i poddają je inżynierii genetycznej w celu wytworzenia dostosowanych do indywidualnych potrzeb haczyków białkowych ukierunkowanych na określone białko na komórki nowotworowe. Doładowane komórki T są następnie hodowane na szalkach Petriego i przetaczane z powrotem do organizmu.

Na początku CAR T był Ostatnia deska ratunku leczenia raka krwi, ale teraz jest to terapia pierwszego rzutu. Utrzymanie zmodyfikowanych komórek w organizmie było jednak trudne. Z upływem czasukomórki przestają się dzielić i zaczynają działać nieprawidłowo, co może prowadzić do nawrotu nowotworu.

Tłumacz

Aby stawić czoła wyczerpaniu komórek, zespół Webera znalazł inspirację w samym ciele.

Nasz układ odpornościowy posiada księgę komórkową śledzącą poprzednie infekcje. Komórki tworzące tę księgę nazywane są komórkami T pamięci. Stanowią potężną rezerwę wojskową, której część przypomina komórki macierzyste. Kiedy układ odpornościowy wykryje wcześniej widzianego najeźdźcę – wirusa, bakterię lub komórkę nowotworową – te komórki rezerwowe szybko się rozmnażają, aby odeprzeć atak.

Komórki T CAR zwykle nie mają tej zdolności. Wewnątrz wielu nowotworów ostatecznie obumierają, umożliwiając nowotworom powrót. Dlaczego?

W 2012 roku dr Crystal Mackall z Uniwersytetu Stanforda odkryła kilka zmian w ekspresji genów, które prowadzą do wyczerpania limfocytów T CAR. W nowym badaniu zespół wraz z Weberem odkrył białko FOXO1, które może wydłużyć działanie CAR T.

W jednym z testów lek hamujący FOXO1 spowodował szybką awarię komórek T CAR i ostatecznie śmierć na szalkach Petriego. Wymazywanie genów kodujących FOXO1 również utrudniało działanie komórek i zwiększało oznaki wyczerpania CAR T. Po wstrzyknięciu myszom chorym na białaczkę komórki T CAR bez FOXO1 nie były w stanie leczyć raka. Natomiast zwiększenie poziomu FOXO1 pomogło komórkom łatwo go zwalczyć.

Analizując geny związane z FOXO1, zespół odkrył, że są one głównie powiązane z pamięcią komórek odpornościowych. Jest prawdopodobne, że dodanie genu kodującego FOXO1 do komórek T CAR zapewnia stabilną pamięć komórek, dzięki czemu mogą one łatwo rozpoznać potencjalne szkody – czy to nowotwór, czy patogen – długo po początkowej infekcji.

Podczas leczenia myszy chorych na białaczkę pojedyncza dawka komórek wzmocnionych FOXO1 zmniejszyła rozwój nowotworu i zwiększyła przeżywalność nawet pięciokrotnie w porównaniu ze standardową terapią CAR T. Udoskonalone leczenie pozwoliło także zająć się rodzajem raka kości u myszy, który często jest trudny do wyleczenia bez operacji i chemioterapii.

Połączenie immunologiczne

W międzyczasie australijski zespół również skupił się na FOXO1. Prowadzone przez dr. Junyun Lai, Paul Beavis i Phillip Darcy zespół poszukiwał kandydatów na białko, które zwiększyłyby trwałość CAR T.

Pomysł był taki, że podobnie jak ich naturalne odpowiedniki, zmodyfikowane komórki T CAR również potrzebują zdrowego metabolizmu, aby rozwijać się i dzielić.

Zaczęli od analizy białka, które, jak wcześniej wykazano, wzmacnia metabolizm CAR T, potencjalnie zmniejszając ryzyko wyczerpania. Mapując epigenom i transkryptom w komórkach T CAR – oba mówią nam, w jaki sposób ulegają ekspresji geny – odkryli także FOXO1 regulujący długowieczność komórek T CAR.

Jako dowód słuszności koncepcji, zespół wywołał wyczerpanie zmodyfikowanych komórek, w coraz większym stopniu ograniczając ich zdolność do podziału.

U myszy chorych na raka komórki doładowane FOXO1 przetrwały o kilka miesięcy dłużej niż te, które nie zostały wzmocnione. Funkcje wątroby i nerek stworzeń pozostały prawidłowe i nie straciły na wadze podczas leczenia, co jest wskaźnikiem ogólnego stanu zdrowia. Wzmocnienie FOXO1 zmieniło także sposób ekspresji genów w komórkach – wyglądały młodziej, jakby były w stanie przypominającym komórki macierzyste.

Nowa receptura zadziałała także w przypadku limfocytów T pochodzących od sześciu osób chorych na raka, które przeszły standardową terapię CAR T. Dodanie dawki FOXO1 do tych komórek zwiększyło ich metabolizm.

Trwają liczne badania kliniczne CAR T. Jednak „efekty działania takich komórek są przemijające i nie zapewniają długotrwałej ochrony przed wyczerpaniem” – napisali Darcy i zespół. Innymi słowy, trwałość jest kluczem do tego, aby komórki T CAR mogły w pełni wykorzystać swój potencjał.

Wzmocnienie FOXO1 oferuje sposób – chociaż może nie być to jedyny sposób.

„Badając czynniki napędzające pamięć w limfocytach T, takie jak FOXO1, możemy lepiej zrozumieć, dlaczego komórki T CAR utrzymują się i działają skuteczniej u niektórych pacjentów w porównaniu do innych” – powiedział Weber.

Kredytowych Image: Gerardo Sotillo, medycyna ze Stanford