A edição genética CRISPR teve um ano inovador

Republicado por Platão

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O CRISPR encerrou 2023 com força.

In Novembro, a ferramenta de edição genética obteve sua primeira aprovação clínica para o tratamento da anemia falciforme e beta-talassemia no Reino Unido. Estas dolorosas doenças sanguíneas são causadas por um único erro genético que distorce a forma das células sanguíneas e limita a sua capacidade de fornecer oxigénio.

Algumas semanas depois, a Food and Drug Administration dos EUA deu luz verde à terapia para células falciformes e deverá decidir sobre a beta-talassemia em março do próximo ano. A Agência Europeia de Medicamentos O comitê regulador logo seguiu com um endosso para a terapia, sugerindo que ela provavelmente estará disponível em toda a Europa. A aprovação mesmo inspirou uma esquete on Saturday Night Live.

Há motivos para toda a fanfarra. CRISPR-Cas9 foi descoberto pela primeira vez como um mecanismo de defesa bacteriano. Em pouco mais de uma década desde que foi testada pela primeira vez em células humanas, a tecnologia transformou a face da biotecnologia, dando-nos ferramentas de precisão para editar o modelo da vida.

Desde o mapeamento do genoma humano, os cientistas imaginaram a substituição de genes mutantes por genes saudáveis para curar doenças genéticas. Este ano, o CRISPR concretizou essa visão. Casgevy, o editor de genes recentemente aprovado, corrige erros genéticos em células-tronco isoladas da medula óssea dos pacientes. Quando infundidas de volta ao corpo, as células-tronco editadas dão origem a células sanguíneas saudáveis que fornecem oxigênio por todo o corpo.

Mas apesar da sua sofisticação, o CRISPR tem problemas. A ferramenta corta ambas as cadeias de DNA, o que pode causar mutações perigosas – como aquelas que ativam genes desencadeadores de câncer. Também poderia cortar inadvertidamente partes não relacionadas do genoma e desencadear efeitos colaterais.

CRISPR é um avanço indiscutível e vale a pena Prêmio Nobel. Mas talvez mais emocionante seja o facto de ser apenas uma ferramenta de primeira geração, com potencial para continuar a remodelar a biotecnologia nas próximas décadas.

Expandindo a Família

A receita CRISPR tem dois ingredientes principais: uma proteína “tesoura” que corta ou corta o genoma, e um guia de RNA “bloodhound” para amarrar a tesoura ao gene alvo. Variar a receita resulta em um mundo de ferramentas de edição genética, cada uma com sua especialidade. Alguns trocam letras genéticas únicas, outros cortam uma fita de DNA, em vez de ambas. Apesar da receita, o objetivo final é o mesmo: editar com precisão qualquer parte de qualquer genoma à vontade.

Este ano, o CRISPR também se uniu a outro grande lançador de tecnologia:inteligência artificial– para ultrapassar os limites da edição genética.

Por exemplo, os cientistas usaram a IA para otimizar as ferramentas existentes de edição de genes. O aprendizado de máquina ajudou prever efeitos fora do alvo em ferramentas CRISPR que têm como alvo o RNA, em vez do DNA, ampliando o escopo terapêutico da ferramenta. E um algoritmo baseado em AlphaFold, que prevê a estrutura das proteínas, hospedado em em “bisturis” menores de proteína CRISPR que tornam os recortes genéticos mais precisos. Os editores de genes reduzidos também são mais fáceis de empacotar e entregar ao seu alvo genômico.

A IA também expandiu o universo conhecido de variantes do CRISPR. Analisando enormes bancos de dados de material genético de fontes exóticas – coletado da costa antártica até saliva de cachorro – um algoritmo descoberto centenas de variantes potenciais do CRISPR em bactérias que são raras, mas estáveis e eficazes para a edição de genomas humanos.

A mineração de dados também encontrou surpreendentemente mecanismos semelhantes ao CRISPR em outro ramo da vida– eucariotos. Estes incluem fungos, algas e animais, mas não bactérias, onde o CRISPR foi descoberto pela primeira vez. Chamados de Fanzors, esses sistemas são análogos ao CRISPR, apenas com componentes diferentes. Estudos iniciais descobriram que os Fanzors podem inserir e excluir informações genéticas em células humanas com danos colaterais mínimos ao DNA ou RNA próximos e podem ser facilmente reprogramados para atingir locais genômicos específicos.

Em outras palavras: há um mundo ainda mais amplo de ferramentas de edição genética esperando para ser explorado.

Uma nova onda clínica

A aprovação histórica para uma terapia baseada em CRISPR prepara o terreno para as novas gerações da tecnologia, incluindo edição básica e principal.

Desenvolvida em 2016, a edição de base corta um único filamento de DNA em vez de cortar ambos, tornando muito menos provável o corte de pedaços não intencionais. Desde então, os cientistas reprojetou a proteína “tesoura” para minimizar ainda mais danos indesejados ao DNA e reduzir o tamanho dos componentes para que eles possam facilmente pegar carona em vírus ou nanopartículas seguras nas células.

Este ano, a edição básica se uniu à terapia CAR-T – um tratamento que amplifica as células imunológicas de uma pessoa para combater o câncer. Aqui, as células T de uma pessoa são removidas e projetadas para melhor caçar seus alvos. Um julgamento ambicioso está usando a edição de base para revisar quatro genes nas células do sistema imunológico para ajudá-las a procurar e destruir células tumorais na leucemia.

A terapia é semelhante ao Casgevy aprovado pela FDA para a doença falciforme, que exige que os médicos extraiam e editem células-tronco produtoras de sangue fora do corpo. O paciente então passa por um tratamento que limpa as células doentes da medula óssea, abrindo espaço para as células editadas. Essas células-tronco eventualmente dão origem a glóbulos vermelhos saudáveis que aumentam o oxigênio por todo o corpo e aliviam os sintomas. Embora mude vidas, esse tipo de tratamento é longo e difícil. Os pacientes podem precisar passar pelo menos um mês em um hospital antes do início da terapia, o que aumenta a já exorbitante conta do tratamento.

Uma alternativa é uma foto “pronta”.

Este ano, num pequeno ensaio clínico com pessoas geneticamente propensas a níveis perigosamente elevados de colesterol, uma única dose de editores de base reduziu em 55% a gordura que obstrui as artérias – com resultados potencialmente duradouros para toda a vida. Desenvolvido por Verve Terapêutica, o ensaio é o primeiro a usar a edição de base em humanos para uma doença crônica.

Ao contrário das terapias contra o cancro, que são altamente adaptadas à biologia de uma pessoa específica, o tratamento está disponível no mercado – potencialmente levando a tecnologia às massas a custos mais baixos. Cientistas estão explorando terapias semelhantes para fibrose cística, que danifica os pulmões e o sistema digestivo.

Enquanto isso, a edição principal também busca ensaios clínicos. Lançado em 2019, a tecnologia arrebatou a edição genética por sua precisão impressionante. Desde então, os cientistas otimizaram o sistema para aumentar ainda mais a sua eficiência. A otimização está valendo a pena: Medicina Primária, uma empresa de biotecnologia derivada do inventor do método, está lançando um ensaio clínico de edição de primeira linha para doença granulomatosa crônica, um distúrbio hereditário que reduz a capacidade do corpo de evitar infecções.

Dos genes ao epigenoma

Conhecido como editor de genes, o CRISPR ampliou recentemente seu escopo para o epigenoma—uma família de mecanismos que controlam quando os genes são ativados ou desativados. Já existem vislumbres de sucesso. Em um estudo em primatas não humanos, desligando um gene o uso da edição epigenética ajudou a reduzir os níveis perigosos de colesterol, com efeitos que duraram quase um ano.

A edição do epigenoma tem suas vantagens. Provavelmente é muito mais seguro do que o CRISPR clássico porque não altera diretamente o genoma. Também poderia esmagar infecções crónicas como a hepatite B ou o VIH, que se escondem dentro do corpo mesmo sem sintomas notáveis.

Sem dúvida, o CRISPR teve um desenvolvimento selvagem. Com vários ensaios clínicos em andamento, está definido para mais um ano marcante. Como principal inventor da edição, Dr. David Liu disse em 2019: “Este é o começo e não o fim.”

Crédito de imagem: Sufyan / Unsplash