这只老鼠——绰号小竹，或小竹——有着好奇的眼睛、毛茸茸的鼻子和茂盛的毛皮，敏捷地栖息在竹秆上，在镜头前摆出漂亮的姿势。 但是这种老鼠在自然界中并不存在。
小朱在北京的一个实验室制造，突破了基因工程和合成生物学的可能性。 老鼠和它的同胞同胞只有 20 对，而不是通常的 19 对染色体。 在一项大胆的实验中，将两块不同的染色体人工融合在一起，该实验提出了一个问题：与其调整单个 DNA 字母或多个基因，我们是否可以重新调整现有的基因组剧本，同时改组大量遗传物质？
这是一个登月计划。 如果基因组是一本书，那么基因编辑就像复制编辑——在这里和那里改变一个错字，或者通过仔细调整来修复多个语法错误。
染色体级工程是一种完全不同的野兽：它就像重新排列多个段落或改变文章的完整部分，同时希望这些变化增加了可以传递给下一代的能力。
重新编程生活并不容易。 小朱的 DNA 构成是由经过万年进化压力优化的基因字母构建而成的。 毫不奇怪，修补一本既定的基因组书籍通常会导致生活不可行。 到目前为止，只有酵母能够在其染色体重新调整后幸存下来。
新的研究， 出版于 科学，使这项技术对老鼠成为可能。 该团队人为地将小鼠染色体的块融合在一起。 一对由 XNUMX 号和 XNUMX 号染色体组成的融合对能够支持发育成健康——如果行为有点奇怪——小鼠的胚胎。 值得注意的是，即使这种结构转变为正常遗传学，小鼠也可以繁殖并将其工程遗传怪癖传递给第二代后代。
“我们在世界上第一次在哺乳动物身上实现了完全的染色体重排，在合成生物学方面取得了新的突破，” 说过 研究作者中国科学院的李伟博士。
在某种程度上，该技术以极快的速度模仿进化。 根据现有的突变率数据，这里介绍的基因交换类型通常需要数百万年才能自然实现。
这项研究并不完美。 工程小鼠中的一些基因异常调低，类似于精神分裂症和自闭症中常见的模式。 尽管这些老鼠长大成人，可以培育出健康的幼崽，但其出生率却远低于非工程老鼠的出生率。
即便如此，这项研究仍然是一项巡回演出， 说过 西雅图弗雷德哈钦森癌症中心的进化生物学家 Harmit Malik 博士没有参与这项研究。 我们现在拥有这个“漂亮的工具包”来解决有关更大规模基因组变化的悬而未决的问题，有可能揭示染色体疾病。
等等，什么又是染色体？
这项工作利用了进化论建立新物种的长期遗传剧本。
让我们备份。 我们的基因编码在 DNA 双螺旋链中，类似于漂浮在细胞内的丝带。 它不节省空间。 大自然的解决方案是将每条链缠绕在蛋白质线轴上，就像意大利熏火腿片在马苏里拉奶酪棒上旋转一样。 额外的扭曲将这些结构包装成微小的圆盘——一根绳子上的图片珠子——然后包裹成染色体。 在显微镜下，它们大多看起来像字母 X。
每个物种携带一定数量的染色体。 人类细胞——除了精子和卵子——都有 46 条独立的染色体，排列成 23 对，遗传自父母双方。 相比之下，实验室老鼠只有 20 对。 一套完整的染色体称为核型，源自希腊语“内核”或“种子”。
混合和匹配染色体长期以来一直是进化的一部分。 根据目前的估计，啮齿动物通常每百万年积累大约 3.5 次染色体重排； 一些片段被删除，其他片段被复制或洗牌。 对于灵长类动物来说，变化率大约是这个的一半。 对于任何动物来说，在大块染色体上移动可能看起来很激烈，但如果可行，这些变化为进化完全不同的物种铺平了道路。 例如，我们的 XNUMX 号染色体是由两个独立的染色体融合而成的，但这种调整在我们的近亲进化表亲大猩猩身上并不存在。
这项新研究旨在做得比进化更好：它问道，使用基因工程，我们能否将数百万年的进化浓缩到短短几个月？ 这不仅仅是为了科学好奇心：染色体疾病是我们一些最棘手的医学难题的基础，例如儿童白血病。 科学家们之前曾使用辐射触发染色体重排，但结果并不容易控制，这使得这些动物无法生育新的后代。 在这里，合成生物学家采取了更有针对性的方法。
第一步是弄清楚为什么染色体能够抵抗其组织的巨大变化。 事实证明，交换或融合染色体块的一个主要问题是一种称为印记的生物怪癖。
我们从父母双方那里收到染色体，每组都包含相似的基因。 但是，只有一组打开。 印记的过程如何运作仍然是个谜，但我们知道它限制了胚胎细胞发育成多种成熟细胞的能力，并限制了它们在基因工程中的潜力。
早在2018， 同一团队发现删除三个基因可以覆盖干细胞中的印记生化程序。 在这里，他们使用这些“解锁”的干细胞在基因上将两对染色体拼凑在一起。
他们首先将目光投向了染色体一和二，这是小鼠基因组中最大的两个。 使用 CRISPR，该团队将染色体切开，使它们能够交换基因块并重新形成稳定的基因结构。 然后将携带染色体变化的细胞注入卵母细胞 - 卵细胞。 将所得胚胎移植到代孕雌性小鼠中以进一步成熟。
交换是致命的。 人工染色体，即第 2 号染色体，然后是第 1 号染色体，或 12+1，在受孕后仅 2 天就杀死了发育中的胎儿。 同样的两条染色体以相反的方向融合，19+XNUMX，运气更好，产生了只有 XNUMX 对染色体的活着的幼崽。 小老鼠的体型异常大，在几次测试中，它们似乎比正常同龄人更焦虑。
第二个染色体融合实验表现更好。 4 号和 5 号染色体的体积要小得多，由此产生的胚胎——被称为 4+5——发育成健康的幼鼠。 虽然也缺少一对染色体，但它们看起来非常正常：它们不那么焦虑，体重平均，成熟后产下的幼崽也缺少一对染色体。
换句话说，该团队在哺乳动物物种中设计了一种新的核型，可以代代相传。
一个全新的合成生物学世界？
对 Malik 来说，一切都与规模有关。 通过克服印记问题，“就基因工程而言，世界就是他们的牡蛎，”他 说过 至 科学家.
该团队的下一个目标是利用该技术解决疑难的染色体疾病，而不是设计突变物种。 人工进化几乎没有指日可待。 但这项研究确实展示了哺乳动物基因组令人惊讶的适应性。
“合成生物学的一个目标是利用设计的 DNA 序列产生复杂的多细胞生命，”作者写道。 “能够大规模地操纵 DNA，包括在染色体水平上，是朝着这个目标迈出的重要一步。”
图片来源：中国科学院
